• 【發(fā)布單位】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號(hào)】國(guó)食藥監(jiān)注[2006]444號(hào)
• 【發(fā)布日期】2006-08-29
• 【生效日期】2006-08-29
• 【失效日期】--
• 【文件來(lái)源】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類(lèi)別】政策參考

已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則

已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則

(國(guó)食藥監(jiān)注[2006]444號(hào))





各省,、自治區(qū),、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)藥物研發(fā)工作，保證藥物研發(fā)質(zhì)量,，國(guó)家局組織制定了《化學(xué)藥物綜述資料撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià),、立題目的與依據(jù),、藥學(xué)研究資料綜述》、《化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述,、臨床試驗(yàn)資料綜述》和《已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等6個(gè)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,，現(xiàn)印發(fā)你們,，請(qǐng)參照?qǐng)?zhí)行。





 附件：1．化學(xué)藥物綜述資料撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)

 2．化學(xué)藥物綜述資料撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――立題目的與依據(jù)

 3．化學(xué)藥物綜述資料撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥學(xué)研究資料綜述

 4．化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述

 5．化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗(yàn)資料綜述

 6．已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則



 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○六年八月二十九日





已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則



 一、前言



 根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》,，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)是指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。



 我國(guó)已經(jīng)頒布的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則涵蓋了已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的一般性技術(shù)要求,。本指導(dǎo)原則在此基礎(chǔ)上,，結(jié)合我國(guó)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制的現(xiàn)狀，針對(duì)其不同于新藥的特點(diǎn),，較為系統(tǒng)地提出了已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究過(guò)程中有關(guān)安全性,、有效性和質(zhì)量控制研究的一般性原則,，并重點(diǎn)闡述了在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制中相關(guān)技術(shù)要求之間的內(nèi)在聯(lián)系及其科學(xué)內(nèi)涵，旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人在研制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品時(shí)能夠科學(xué),、合理地運(yùn)用已有的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則,。



 本指導(dǎo)原則適用于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請(qǐng)中的化學(xué)藥品。在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研發(fā)和評(píng)價(jià)中,，建議參考本指導(dǎo)原則,，對(duì)具體問(wèn)題作具體分析，以保證研究的系統(tǒng)性,、科學(xué)性。



 二,、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則



 （一）安全,、有效和質(zhì)量可控原則



 無(wú)論創(chuàng)新藥還是已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品，對(duì)其安全性,、有效性和質(zhì)量可控性的要求是一致的,，研發(fā)的根本原則都應(yīng)圍繞安全,、有效和質(zhì)量可控進(jìn)行充分的研究,。而已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究有別于創(chuàng)新藥之處在于可以利用已上市產(chǎn)品的可獲得資料,，因此有可能減少相應(yīng)部分的研究工作,。



 如果研制的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品與已上市產(chǎn)品的藥學(xué)基礎(chǔ)相同,，即原料藥的合成路線(xiàn),、工藝條件以及所用原材料,、試劑和溶劑的來(lái)源,、規(guī)格等均一致,；制劑的處方工藝相同,，包括其中所用原料藥、輔料的來(lái)源,、規(guī)格等一致,；并經(jīng)驗(yàn)證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量一致、生物等效，則研制產(chǎn)品可以橋接已上市產(chǎn)品的安全性,、有效性以及質(zhì)量控制信息。對(duì)于原料藥合成工藝,、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不完全一致的情況,，由于其中的一些差異可能導(dǎo)致藥品安全性、有效性以及質(zhì)量控制方面的不同,，應(yīng)通過(guò)必要的研究工作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量以及安全性,、有效性進(jìn)行驗(yàn)證之后，才能采用已上市產(chǎn)品的安全性,、有效性以及質(zhì)量控制信息,。



 在進(jìn)行已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研制中，應(yīng)通過(guò)系統(tǒng)的質(zhì)量控制研究驗(yàn)證現(xiàn)有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)是否適用于研制的產(chǎn)品,，必要時(shí)應(yīng)針對(duì)研制品種的自身特點(diǎn),，擬定個(gè)性化的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)以更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量；在有效性方面,，應(yīng)證明研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品生物等效,；在有關(guān)安全性的質(zhì)量指標(biāo)上，研制產(chǎn)品應(yīng)不低于已上市產(chǎn)品,，對(duì)于研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品之間存在的藥學(xué)方面的差異需要分析和/或驗(yàn)證是否會(huì)帶來(lái)新的安全性問(wèn)題,。



 （二）等同性原則



 已上市產(chǎn)品的安全性、有效性已經(jīng)得到驗(yàn)證,，其安全性,、有效性與質(zhì)量控制指標(biāo)之間的聯(lián)系也較為明晰。因此,，已上市產(chǎn)品是研制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的重要參考,。在研究思路上，首先要求證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在質(zhì)量上的“一致性”或“等同性”,，在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行必要的安全性和有效性的研究和驗(yàn)證,。



 如果研制的產(chǎn)品在原料藥制備工藝、制劑的處方工藝等方面均與已上市產(chǎn)品一致,、各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)特別是有關(guān)產(chǎn)品安全性和有效性的質(zhì)量指標(biāo)均達(dá)到已上市產(chǎn)品的質(zhì)量要求,，可以認(rèn)為研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品“質(zhì)量一致”。



 如果研制產(chǎn)品的原料藥合成工藝,、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不完全一致,，但存在的差異不至于導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生明顯的改變，同時(shí)也不會(huì)導(dǎo)致安全性,、有效性的不同,，僅可能導(dǎo)致質(zhì)量控制項(xiàng)目及其限度等的改變,，可以認(rèn)為研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品“質(zhì)量等同”。



 在已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)品種的研發(fā)中,，研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致”或者“等同”是前提,，基于這一前提可以預(yù)測(cè)研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在安全性、有效性上的一致性,?？诜腆w制劑一般可以用人體生物等效性試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，注射劑一般可以免除臨床驗(yàn)證,。如果難以判斷研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致”或者“等同”,，則需要審慎分析對(duì)藥品安全性和有效性的影響,，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行全面的安全性和有效性的研究,，證明研制產(chǎn)品的安全性不低于已上市產(chǎn)品、療效與已上市產(chǎn)品相當(dāng),。



 對(duì)比研究是證明研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要研究方法,。對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的判斷要基于對(duì)質(zhì)量控制研究各個(gè)方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評(píng)價(jià),，而不是基于部分質(zhì)量指標(biāo)的簡(jiǎn)單對(duì)比,。



 在安全性、有效性驗(yàn)證中,，一般也需要采用對(duì)比研究的方法,。不僅在生物等效性試驗(yàn)中需要采用已上市產(chǎn)品作為參比制劑，安全性研究中有時(shí)也需要和已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比,。例如,，在局部給藥毒性試驗(yàn)中采用已上市產(chǎn)品作為對(duì)照藥，可以幫助分析出現(xiàn)的陽(yáng)性結(jié)果,。



 由于研制產(chǎn)品的安全性,、有效性和質(zhì)量控制信息主要來(lái)源于已上市產(chǎn)品，對(duì)比研究中參比制劑的選擇需要慎重,，選用產(chǎn)品質(zhì)量較好,、研究基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)較為可靠的已上市產(chǎn)品作為參比制劑對(duì)于保證研制產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控具有重要意義,?；谝焉鲜挟a(chǎn)品研究基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)有所不同，在選擇參比制劑時(shí)一般遵循以下原則：如原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑已在我國(guó)上市,，一般首選原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比制劑,；如不能獲得原發(fā)廠產(chǎn)品，可以考慮選用研究基礎(chǔ)較好,、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比制劑,；也可以對(duì)不同廠家生產(chǎn)的同品種進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比,，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比制劑。



 （三）仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則



 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究目標(biāo)是要達(dá)到與已上市產(chǎn)品安全性,、有效性上的一致性,，即研制產(chǎn)品的療效與已上市產(chǎn)品相當(dāng)、安全性不低于已上市產(chǎn)品,。不同生產(chǎn)單位實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同,，即可能會(huì)采用不同的原料藥制備工藝、制劑的處方工藝,，這可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量控制方法的不同,。因此，在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究中,，不能機(jī)械地套用已有的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),，需要遵循“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則”，即在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研制中,，以研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品安全性,、有效性一致為目標(biāo)，針對(duì)具體品種制定個(gè)性化注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn),。



 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的已上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制的項(xiàng)目,、檢測(cè)方法和限度等信息可以作為已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量控制研究的基礎(chǔ)。但是研究時(shí)應(yīng)注意如下諸方面的問(wèn)題,，以根據(jù)研制產(chǎn)品自身特點(diǎn)有針對(duì)性地進(jìn)行質(zhì)量控制研究,，必要時(shí)在現(xiàn)有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上自行擬定注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。



 其一,，研制產(chǎn)品和已上市同品種在原料藥的制備工藝,、制劑的處方工藝等方面可能不完全一致，因此在質(zhì)量控制的項(xiàng)目,、檢測(cè)方法和限度等方面,，已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)可能不完全適用于所研制的產(chǎn)品。



 其二,，藥品質(zhì)量的控制需要過(guò)程控制和終點(diǎn)控制相互結(jié)合,。由于不同生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的過(guò)程控制方法不同,，因此可能需要調(diào)整藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目設(shè)置,、檢測(cè)方法和限度等。



 其三,，統(tǒng)一的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn),，例如中國(guó)藥典等，在檢測(cè)項(xiàng)目等設(shè)置時(shí)主要是針對(duì)不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一品種質(zhì)量控制的共性問(wèn)題,，難以兼顧各企業(yè)產(chǎn)品的個(gè)性,。對(duì)于所研制產(chǎn)品中與安全性,、有效性密切相關(guān)的個(gè)性化質(zhì)量控制項(xiàng)目在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中可能未做規(guī)定。



 其四,，我國(guó)目前有多種形式的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn),，其中一些陳舊的標(biāo)準(zhǔn)存在項(xiàng)目不全、檢測(cè)方法的靈敏度和準(zhǔn)確度不足,、限度設(shè)置不當(dāng)?shù)葐?wèn)題,。隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，藥品標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法也需要更新,。



 需要注意“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”原則中對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的修訂完善僅指改變質(zhì)量控制方法，不能因此而根本改變產(chǎn)品質(zhì)量,，也不能引起藥品有效性的改變或者導(dǎo)致新的安全性問(wèn)題。



 三,、質(zhì)量控制研究



 《化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中所論述的質(zhì)量控制研究的基本規(guī)律與基本原則,、質(zhì)量控制研究評(píng)價(jià)的基本原則不僅適用于新藥，也適用于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品,。



 為全面把握藥品的質(zhì)量特征,，保證藥品的安全性,、有效性和質(zhì)量可控性,，無(wú)論新藥還是已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品均需進(jìn)行全面的質(zhì)量控制研究,。化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究的基本內(nèi)容包括原料藥的制備工藝研究,、原料藥的結(jié)構(gòu)確證,、劑型的選擇和處方工藝的研究、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與修訂,、穩(wěn)定性研究,、包材的選擇研究,，其目的是獲得藥物的可工業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝和能有效控制上市藥物質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)。



 在研制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品時(shí),，如果原料藥的制備工藝、制劑處方工藝與已上市產(chǎn)品一致，理論上二者的物質(zhì)基礎(chǔ)一致,，則質(zhì)量控制研究的內(nèi)容可以適當(dāng)簡(jiǎn)化,，重點(diǎn)關(guān)注研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)是否相當(dāng)，并針對(duì)研制產(chǎn)品質(zhì)量控制的需要,，分析是否需要在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上自行擬定注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn),。



 如果原料藥的制備工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不一致,，可能導(dǎo)致影響產(chǎn)品安全性,、有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)不一致，包括原料藥的有關(guān)物質(zhì),、殘留溶劑的種類(lèi)和含量不同,，晶型,、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑不同，輔料的種類(lèi)和用量不同等,。在這種情況下，對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量“等同性”的判斷,，需要基于對(duì)質(zhì)量控制研究各個(gè)方面的系統(tǒng),、綜合的比較和評(píng)價(jià),，即需要參考新藥的要求進(jìn)行全面,、系統(tǒng)的質(zhì)量控制研究。主要研究?jī)?nèi)容包括原料藥制備工藝研究,、結(jié)構(gòu)確證研究,、制劑處方工藝研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究等,。



 （一）原料藥制備工藝研究



 《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的原料藥制備工藝研究的一般規(guī)律適用于研制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥,。



 如果研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的制備工藝一致，制備工藝研究資料中應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的詳細(xì)制備工藝及其出處,。需要注意研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的過(guò)程控制方法,、起始原料和試劑、溶劑的來(lái)源及質(zhì)量等是否一致,。如不一致,，應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究包括雜質(zhì)分析、穩(wěn)定性研究等分析對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的影響,。



 如果研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的制備工藝不一致,，應(yīng)參照《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行全面的工藝研究。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥一般可直接申請(qǐng)生產(chǎn),，在制備工藝研究中還應(yīng)注意以下方面：



 1,、工藝路線(xiàn)及工藝條件選擇



 工藝路線(xiàn)及工藝條件不同可能導(dǎo)致原料藥中的有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑的種類(lèi)和含量不同,，因此對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥,，選擇工藝路線(xiàn)除從收率、成本,、“三廢”處理,、起始原料是否易得、是否適合大生產(chǎn)等方面進(jìn)行分析外,，還需要結(jié)合雜質(zhì)的分析等綜合考慮,。



 2、溶劑選用原則



 制備工藝中一般避免使用第一類(lèi)溶劑,，控制使用第二類(lèi)溶劑,。對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，如果工藝中使用了第一類(lèi)溶劑,，需要提供充分的研究資料或文獻(xiàn)資料以說(shuō)明第一類(lèi)溶劑在工藝中使用的不可替代性,。



 原料藥中的有機(jī)溶劑殘留量應(yīng)符合《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定。



 3、工藝的優(yōu)化和放大



 在原料藥的工藝研究中,，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實(shí)驗(yàn)室過(guò)渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié),，是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線(xiàn)的可行性,、穩(wěn)定性具有重要意義,。



 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)提供達(dá)到中試以上規(guī)模的工藝研究資料,，以反映工藝優(yōu)化研究和放大試驗(yàn)的基本情況,。質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等也需要采用中試以上規(guī)模生產(chǎn)的樣品進(jìn)行,，以避免小試樣品的研究結(jié)果不能反映由于擴(kuò)大規(guī)模帶來(lái)的質(zhì)量,、穩(wěn)定性的問(wèn)題。



 （二）結(jié)構(gòu)確證研究



 《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的原料藥結(jié)構(gòu)確證的一般規(guī)律,、研究?jī)?nèi)容及研究方法適用于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥,。結(jié)構(gòu)確證主要研究?jī)?nèi)容包括對(duì)骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型,、結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑,、晶型的確證。



 如有合法來(lái)源的對(duì)照品,，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)原料藥的結(jié)構(gòu)確證一般可以適當(dāng)簡(jiǎn)化,。進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證研究時(shí)應(yīng)根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、擬解決的結(jié)構(gòu)問(wèn)題,，選擇適當(dāng)?shù)臏y(cè)試方法,。



 骨架結(jié)構(gòu)：可以通過(guò)紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜,、質(zhì)譜等對(duì)比測(cè)試,，具有紫外吸收的化合物可增加紫外光譜等進(jìn)行確證。



 構(gòu)型：可以通過(guò)理化常數(shù),、手性拆分對(duì)比分析等結(jié)合骨架結(jié)構(gòu)研究提供的信息進(jìn)行確證,。



 晶型：可以通過(guò)熔點(diǎn)、紅外光譜,、粉末X－射線(xiàn)衍射,、熱分析等對(duì)比測(cè)試進(jìn)行確證。



 結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑：可以通過(guò)元素分析,、干燥失重和水分檢查,、紅外光譜、熱分析等對(duì)比測(cè)試進(jìn)行確證,。



 已上市的原料藥作為對(duì)照品，可以作為骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型,、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑,、晶型確證的依據(jù)。其他來(lái)源的對(duì)照品僅限于作為骨架結(jié)構(gòu),、構(gòu)型確證的依據(jù),。



 對(duì)于無(wú)法得到對(duì)照品的化合物，可以參照《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中的有關(guān)要求進(jìn)行研究,。



 （三）制劑處方篩選及工藝研究



 《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的制劑處方篩選,、制備工藝研究的一般原則適用于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的制劑。



 除遵循《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》的一般要求外,，在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)制劑的研究中還需要注意以下方面：



 1,、處方研究



 1.1處方前研究



 對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的制劑，處方前研究應(yīng)了解已上市產(chǎn)品的處方組成情況,，為研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的處方一致性提供直接依據(jù),。



 某些已上市產(chǎn)品的處方可能收載于PDR （Physician’s Desk Reference，醫(yī)師案頭手冊(cè)）,、產(chǎn)品專(zhuān)利,、藥品說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或其他文獻(xiàn)資料中,。如果能夠獲得已上市產(chǎn)品的處方,，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的詳細(xì)處方組成及其來(lái)源，在對(duì)該處方進(jìn)行合理性分析后作為處方設(shè)計(jì)的依據(jù),。



 如果無(wú)法獲得已上市產(chǎn)品的處方,，應(yīng)按《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行詳細(xì)的處方前研究，包括對(duì)原料藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性,、輔料的相關(guān)性質(zhì)進(jìn)行全面了解,。也可對(duì)已上市產(chǎn)品進(jìn)行處方分析研究，通過(guò)對(duì)已上市產(chǎn)品處方中使用的輔料種類(lèi)和用量的初步分析,，為研制產(chǎn)品的處方設(shè)計(jì)提供依據(jù),。



 需要注意的是，研制已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑通常采用外購(gòu)原料藥,，其來(lái)源眾多,，質(zhì)量存在差異。因此在選擇原料藥時(shí),，除其質(zhì)量要符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)要求外,，還需觀察具體項(xiàng)目的檢測(cè)數(shù)據(jù)，擇優(yōu)選用,。在輔料的選用方面,，除非有證據(jù)顯示已上市產(chǎn)品處方中使用了某些特殊輔料,，否則通常優(yōu)先選取安全性有保障的常用輔料，輔料的級(jí)別應(yīng)符合給藥途徑的要求,。



 1.2處方篩選



 如果有證據(jù)顯示研制產(chǎn)品處方組成與已上市產(chǎn)品完全一致,，包括所用輔料的規(guī)格均一致，可以免除處方篩選過(guò)程,。



 對(duì)于無(wú)法證明研制產(chǎn)品處方與已上市產(chǎn)品一致的,，可參考《藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行處方篩選，尤應(yīng)注意針對(duì)不同劑型選擇重點(diǎn)篩選指標(biāo),。



 1.2.1 口服給藥制劑



 口服固體制劑的輔料對(duì)活性成分的體外溶出/體內(nèi)釋放的影響可能導(dǎo)致藥品安全性,、有效性的差異，因此溶出度/釋放度檢查是重要篩選指標(biāo)之一,。研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的溶出/釋放曲線(xiàn)的一致性和溶出均一性可以初步提示二者體內(nèi)釋放行為的一致性,，依此可減少或避免生物等效性試驗(yàn)中不等效的風(fēng)險(xiǎn)。建議采用3種以上常用溶出介質(zhì)（例如水,、0.1mol/L鹽酸和pH3-8的緩沖液）按藥典常規(guī)方法進(jìn)行溶出/釋放曲線(xiàn)的對(duì)比,，其中應(yīng)包括國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的溶出度/釋放度檢查方法。



 1.2.2 注射給藥制劑



 與注射制劑安全性相關(guān)的指標(biāo)例如有關(guān)物質(zhì),、pH值,、滲透壓、溶液的澄清度與顏色等均是處方篩選的重要指標(biāo),。



 1.2.3 局部給藥制劑



 應(yīng)結(jié)合使用部位,、劑型特點(diǎn)等確定合理篩選指標(biāo)。例如眼用制劑,，由于用藥部位的特殊性,，有關(guān)物質(zhì)、pH值,、粘度檢查等均是重要的篩選指標(biāo),。透皮給藥制劑的透過(guò)皮膚的能力是保證有效性的前提，與已上市產(chǎn)品進(jìn)行體外釋放度以及透皮試驗(yàn)等對(duì)比考察是處方篩選的重要內(nèi)容,。



 2,、制劑工藝研究



 2.1工藝前研究



 對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的制劑，工藝前研究應(yīng)注重于了解已上市產(chǎn)品的制劑工藝情況,，為研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的制劑工藝一致性提供直接依據(jù),。



 如果能夠獲得已上市產(chǎn)品的制劑工藝，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的詳細(xì)的工藝過(guò)程及其來(lái)源,，在對(duì)該工藝進(jìn)行合理性分析后作為制劑工藝選擇依據(jù),。



 如果無(wú)法獲得已上市產(chǎn)品的制劑工藝，則應(yīng)按《藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》要求,，進(jìn)行詳細(xì)的工藝前研究,。



 2.2工藝研究



 制劑工藝與已上市產(chǎn)品完全一致,，可以免除制劑工藝研究。



 無(wú)法證明制劑工藝與已上市產(chǎn)品一致的,，應(yīng)參考《藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,，結(jié)合劑型,、原料藥和輔料特點(diǎn)確定工藝,，進(jìn)行詳細(xì)的制劑工藝研究。



 確定工藝參數(shù)時(shí),，評(píng)價(jià)指標(biāo)除常規(guī)指標(biāo)外,，重點(diǎn)指標(biāo)的選擇與處方篩選部分基本一致。



 制劑處方和工藝研究應(yīng)達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模,。質(zhì)量研究,、穩(wěn)定性研究等均需采用中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行。



 （四）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)



 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的質(zhì)量研究以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定,，應(yīng)遵循《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等的一般要求,。在研究?jī)?nèi)容上,，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品和新藥是一致的。在研究方法上,，如能獲得已上市產(chǎn)品作為參比,，通常可采用對(duì)比研究的方法,。如果無(wú)法獲得已上市產(chǎn)品,，則應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求進(jìn)行全面和系統(tǒng)的研究。



 1,、質(zhì)量研究



 1.1質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇



 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的質(zhì)量研究考察項(xiàng)目要求和新藥一致,。應(yīng)依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗(yàn)項(xiàng)目確定研究?jī)?nèi)容，并結(jié)合品種具體情況分析國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載項(xiàng)目的全面性,，必要時(shí)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)適當(dāng)增加標(biāo)準(zhǔn)中未予收載的項(xiàng)目,。研究項(xiàng)目的選擇應(yīng)遵循《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》。



 1.2質(zhì)量研究方法的選擇及方法學(xué)驗(yàn)證



 對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目,，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測(cè)方法,。方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法和條件是否適用，對(duì)已確定的檢測(cè)方法和檢測(cè)條件的各控制參數(shù)（如柱子/板的種類(lèi),、型號(hào),、流動(dòng)相/展開(kāi)劑組成、流速,、檢測(cè)方法,、檢測(cè)器種類(lèi),、檢測(cè)波長(zhǎng)等）一般無(wú)需做進(jìn)一步篩選研究。對(duì)于含量,、溶出度,、釋放度等定量測(cè)定，重點(diǎn)考察方法的專(zhuān)屬性,、準(zhǔn)確度,、精密度；對(duì)于原料藥的有關(guān)物質(zhì)檢查,，重點(diǎn)通過(guò)采用合成中間體,、粗品等考察方法的專(zhuān)屬性；對(duì)于制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查,，重點(diǎn)通過(guò)破壞性試驗(yàn)等考察方法的專(zhuān)屬性,。



 方法學(xué)研究結(jié)果若提示方法適用，則可沿用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的方法,。若需要建立新的檢測(cè)方法,，則應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證，并證明新方法優(yōu)于原方法,。



 對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的項(xiàng)目,，檢測(cè)方法建立和方法學(xué)驗(yàn)證的原則與新藥一致，技術(shù)要求可參考化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則,。



 1.3 質(zhì)量對(duì)比研究



 質(zhì)量對(duì)比研究是判斷研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量 “一致性”或“等同性”的重要方法,，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為所研制產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù),。



 質(zhì)量對(duì)比研究不能局限于采用三批研制樣品與一批已上市對(duì)照樣品按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行簡(jiǎn)單的質(zhì)量對(duì)比“檢驗(yàn)”,，質(zhì)量對(duì)比研究的核心在于“對(duì)比的研究”，而不是“對(duì)比的檢驗(yàn)”,。質(zhì)量對(duì)比研究在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研發(fā)中具有多方面的作用,，例如：



 （1）產(chǎn)品質(zhì)量驗(yàn)證：通過(guò)質(zhì)量對(duì)比研究可以分析研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在有關(guān)安全性、有效性的重要指標(biāo)上的一致性,，為預(yù)測(cè)二者安全性和有效性的一致提供依據(jù),。



 對(duì)于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝,、制劑處方工藝的不同,，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)種類(lèi)和已上市產(chǎn)品可能不同，此時(shí)可以按照《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的一般要求進(jìn)行對(duì)比研究,，分析研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品中雜質(zhì)的種類(lèi)和含量情況,。如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì),，則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù),，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn),。如果國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值,，雜質(zhì)種類(lèi)也不得更多,，否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn),。雜質(zhì)研究的具體要求可以參照《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,。



 對(duì)于口服固體制劑特別是主藥屬難溶性藥物的口服固體制劑，通過(guò)進(jìn)行體外溶出/釋放曲線(xiàn)的比較,，可以提示研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的體外溶出特性是否一致,，從而減少出現(xiàn)生物不等效的可能性。



 （2）檢測(cè)方法驗(yàn)證：如研究發(fā)現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測(cè)方法不適用于研制產(chǎn)品,，為進(jìn)一步驗(yàn)證是檢測(cè)方法存在問(wèn)題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問(wèn)題,，可以采用已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究,。



 （3）為制訂注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)：某些國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)項(xiàng)目不夠全面或者根據(jù)研制產(chǎn)品的自身特點(diǎn)需要增加某些檢測(cè)項(xiàng)目時(shí)，通過(guò)建立方法并和已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比,，有助于對(duì)研制產(chǎn)品質(zhì)量的了解,。由于沒(méi)有充分的安全性和有效性研究資料作為依據(jù)，這些項(xiàng)目的限度往往難以確定,。通過(guò)對(duì)已上市產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè),，可以幫助確定部分項(xiàng)目的限度。



 由于一些國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法獲得,，通過(guò)對(duì)研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究,，可以為研制產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供檢測(cè)方法、項(xiàng)目設(shè)置和限度方面的依據(jù),。



 2,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂



 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)遵循《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》等的要求。



 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)基于對(duì)質(zhì)量控制研究的綜合分析和評(píng)價(jià),，首先明確研制產(chǎn)品是否可以執(zhí)行國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn),。若國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)不適用于研制產(chǎn)品，則需要根據(jù)質(zhì)量控制研究的相關(guān)結(jié)果,，按照《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》等論述的一般原則,，建立研制產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。



 研制產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)相比可以在項(xiàng)目設(shè)置,、檢測(cè)方法以及限度方面有所不同：



 （1）項(xiàng)目設(shè)置：根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的需要,，應(yīng)該增加必要的檢測(cè)項(xiàng)目。如,，原料藥的有機(jī)溶劑殘留量,、有關(guān)物質(zhì)檢查,；靜脈注射制劑的細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查；難溶性藥物制成的口服固體制劑的溶出度或釋放度檢查等,。



 （2）檢測(cè)方法：經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法不適用于研制產(chǎn)品時(shí),，或者經(jīng)研究證明新建方法較國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的方法在檢測(cè)專(zhuān)屬性、靈敏度,、準(zhǔn)確性,、穩(wěn)定性、耐用性等方面有明顯提高,，更有利于控制產(chǎn)品質(zhì)量時(shí),，注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中可采用新建檢測(cè)方法。如果研究結(jié)果提示新建方法與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn)時(shí),，因國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間和多家單位的驗(yàn)證,，建議仍采用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。



 （3）限度：檢測(cè)方法不改變,，而僅改變限度時(shí),，限度的改變應(yīng)有利于控制產(chǎn)品質(zhì)量。當(dāng)檢測(cè)方法改變,，限度隨之改變時(shí),，需要進(jìn)行詳細(xì)的研究以說(shuō)明限度的改變不影響產(chǎn)品質(zhì)量的控制。



 研制產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn),。



 （五）穩(wěn)定性研究



 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的穩(wěn)定性研究要求與新藥一致,，應(yīng)遵循《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》。



 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的穩(wěn)定性信息（貯存條件,、有效期,、降解產(chǎn)物等）可通過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和其他公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)資料獲知,。在進(jìn)行穩(wěn)定性研究時(shí),，可參考這些信息進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。



 研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得低于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性,，這是縮短穩(wěn)定性研究時(shí)間,、參考已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果確定研制產(chǎn)品有效期的前提。



 1,、基本要求



 穩(wěn)定性研究的基本要求已在《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中已進(jìn)行了詳細(xì)的闡述,。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的穩(wěn)定性研究還具有如下特點(diǎn)：



 1.1樣品



 用于穩(wěn)定性研究的樣品應(yīng)達(dá)到中試以上規(guī)模。



 包裝材料可在分析已上市產(chǎn)品包裝材料的特點(diǎn),、與主成分的相容性等基礎(chǔ)上進(jìn)行選擇,，并與擬上市包裝材料相同。



 1.2考察時(shí)間



 已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果、有關(guān)文獻(xiàn)資料如能提示化合物及制劑的穩(wěn)定性較好,，并且研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與此吻合,，可以作為已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品穩(wěn)定性研究的支持和補(bǔ)充，由此在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的時(shí)間可短于擬申請(qǐng)的有效期,。



 1.3試驗(yàn)條件



 根據(jù)已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性信息以及國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的貯存條件,，分析確定初步的試驗(yàn)條件。



 2,、試驗(yàn)內(nèi)容



 穩(wěn)定性研究的具體試驗(yàn)內(nèi)容和方法可以參考《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,。試驗(yàn)內(nèi)容與新藥基本相同，包括影響因素試驗(yàn),、加速試驗(yàn),、長(zhǎng)期試驗(yàn)。



 2.1影響因素試驗(yàn)



 原料藥制備工藝的不同可能導(dǎo)致晶型,、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑及雜質(zhì)等的不同,，從而引起穩(wěn)定性的改變。制劑的處方工藝的不同對(duì)穩(wěn)定性也有直接的影響,。因此,，對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品，應(yīng)進(jìn)行影響因素試驗(yàn),，以全面考察產(chǎn)品對(duì)光、濕,、熱等的穩(wěn)定性,，為包裝材料、貯存條件的選擇提供依據(jù),，同時(shí)為加速試驗(yàn),、長(zhǎng)期試驗(yàn)條件選擇提供依據(jù)，也為制劑處方工藝的確定提供依據(jù),。



 2.2加速試驗(yàn)



 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品加速試驗(yàn)的要求與新藥相同,，應(yīng)在選定的試驗(yàn)條件下進(jìn)行6個(gè)月的考察。



 2.3長(zhǎng)期試驗(yàn)



 長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)間的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況,、與已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性的比較情況,、擬定有效期等綜合考慮。申請(qǐng)注冊(cè)時(shí),，一般應(yīng)提供不少于6個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究資料,。



 3、結(jié)果的評(píng)價(jià)



 3.1包裝材料的確定



 根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果確定包裝材料,。



 3.2貯藏條件的確定



 應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果,，尤其是長(zhǎng)期試驗(yàn)的試驗(yàn)條件和試驗(yàn)結(jié)果來(lái)確定。已上市產(chǎn)品的貯藏條件是確定研制產(chǎn)品貯藏條件的重要依據(jù)和參考。



 3.3有效期的確定



 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品有效期的確定原則與新藥相同,，即有效期應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果,，必要時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析確定，最終有效期一般根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果確定,。



 如果長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)間較短,，可以結(jié)合已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性信息及有效期、研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果和穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果等確定初步的有效期,。



 四,、安全性、有效性研究



 已上市產(chǎn)品的安全性,、有效性已經(jīng)過(guò)非臨床研究,、臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，故研制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品一般無(wú)須重復(fù)進(jìn)行系統(tǒng)全面的上述研究,。但由于存在研制產(chǎn)品的制備工藝,、制劑處方工藝等難以與已上市產(chǎn)品完全一致等因素帶來(lái)的安全性、有效性的擔(dān)憂(yōu),，故應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證性研究以證實(shí)研制產(chǎn)品的安全性不低于已上市產(chǎn)品,、療效與已上市產(chǎn)品相當(dāng)。



 安全性,、有效性研究和評(píng)價(jià)應(yīng)注意以下問(wèn)題,。



 第一，早期已上市藥品可能缺乏充分的研究,，說(shuō)明書(shū)不完善,，臨床使用信息欠缺，缺少系統(tǒng)的再評(píng)價(jià),，本身存在安全性,、有效性方面的問(wèn)題。因此在立題時(shí)要對(duì)已上市產(chǎn)品整體情況進(jìn)行充分調(diào)研和了解,，特別是分析安全有效性和質(zhì)量可控性方面的信息是否完整,、適應(yīng)癥定位是否合理，判斷是否有開(kāi)發(fā)的必要性和可行性,。對(duì)于安全性,、有效性信息欠缺的品種，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)研究加以完善,。



 第二,，在研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)通過(guò)系統(tǒng),、全面的質(zhì)量對(duì)比研究分析研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量之間存在的差異,，并分析這些差異對(duì)藥品安全有效性的影響以及影響程度。必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物或人體試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證藥品的安全性和有效性,。這些情況包括：研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的雜質(zhì)種類(lèi)顯著不同,，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量明顯高于已上市產(chǎn)品；體外研究不足以說(shuō)明兩者在體內(nèi)的一致,；產(chǎn)品處方中使用了與已上市產(chǎn)品不同的存在安全性擔(dān)憂(yōu)的輔料或輔料使用量超出常規(guī)用量等,。



 第三，安全性,、有效性研究的試驗(yàn)方法應(yīng)進(jìn)行充分驗(yàn)證,，可參照已有的化學(xué)藥物安全性、有效性研究的相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行,。



 生物等效性試驗(yàn)是已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品臨床研究中的主要內(nèi)容,，可參照《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。



 由于不同制劑本身的特性,，不同因素的變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度不同,，因此安全有效性研究考慮的側(cè)重點(diǎn)不同，對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品,，在進(jìn)行安全性,、有效性研究和評(píng)價(jià)中應(yīng)結(jié)合不同給藥途徑和劑型考慮。



 （一）口服給藥制劑



 1,、有效性研究



 口服藥物的釋放,、吸收行為與藥物的有效性直接相關(guān)。影響制劑釋放吸收的因素主要來(lái)自藥物活性成分和藥物制劑兩個(gè)方面,。如活性成分的溶解性和滲透性,、制劑的溶出度或釋放度等。



 由于體內(nèi)吸收環(huán)境的復(fù)雜性,，體外試驗(yàn)難以模擬真實(shí)的體內(nèi)吸收情況，因此,，對(duì)于口服制劑,，一般要求在體外溶出/釋放一致的前提下進(jìn)一步驗(yàn)證其體內(nèi)釋放吸收行為與參比制劑等效。



 2,、安全性研究



 在原料藥質(zhì)量合格的前提下,，其他可能引起口服制劑安全性問(wèn)題的原因主要包括：不明確輔料種類(lèi)或質(zhì)量是否符合口服給藥的要求、輔料用量超過(guò)已知的安全范圍,、活性成分生物利用度高于已上市藥品而可能產(chǎn)生不良反應(yīng)等,，存在上述情況應(yīng)通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。



 3,、不同類(lèi)型口服制劑研究要求



 不同類(lèi)型的口服制劑在體內(nèi)釋放吸收的特點(diǎn)不同,，進(jìn)行研究的內(nèi)容也有所不同。



 3.1 口服固體制劑



 主要包括片劑、膠囊劑,、顆粒劑等,。



 口服固體制劑在體內(nèi)要經(jīng)過(guò)崩解、溶出,、吸收等過(guò)程（指經(jīng)消化道吸收,、全身起作用的制劑，消化道局部起作用的制劑不包括在內(nèi)）,，所以制劑上的差異有可能最終影響藥物的體內(nèi)過(guò)程,，進(jìn)而導(dǎo)致生物利用度的改變。因此,，對(duì)此類(lèi)制劑,，通常應(yīng)進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)。



 對(duì)于在水中易溶的藥物加上水溶性輔料制成的可溶顆粒,、泡騰顆粒等,，如溶化性檢查符合《中國(guó)藥典》附錄規(guī)定，一般可以不進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn),。



 對(duì)于口服緩控釋制劑,，與普通制劑相比,影響口服緩控釋制劑的釋放、吸收行為的因素更為復(fù)雜,，必須進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn),。



 3.2 口服液體制劑



 主要包括口服溶液、混懸液,、乳劑等,。



 溶液型制劑例如口服溶液劑、糖漿劑等,，活性成分以分子或離子形式分散在溶液中, 不經(jīng)體內(nèi)的釋放,、溶出過(guò)程，因此其吸收受制劑因素影響較小,。如果此類(lèi)制劑在服用時(shí)以均一溶液進(jìn)入體內(nèi),，溶液中活性成分的濃度和已上市產(chǎn)品相同，且制劑中不含有影響胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn),、吸收和活性成分體內(nèi)穩(wěn)定性的輔料,，一般可以不進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)。



 口服混懸液,活性成分是以不溶性顆粒懸浮于液體中,需經(jīng)體內(nèi)的釋放,、溶出過(guò)程,因此應(yīng)進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn),。口服乳劑,，如果乳化技術(shù)等因素導(dǎo)致產(chǎn)品吸收和體內(nèi)分布的變化,，通常應(yīng)進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn),。



 3.3 復(fù)方口服制劑



 多個(gè)活性成分的復(fù)方制劑，因?yàn)楦鱾€(gè)成分理化性質(zhì)不同,，處方工藝對(duì)各成分釋放的影響也可能不同,，因此不能保證一個(gè)成分的體內(nèi)釋放吸收行為能夠提示其它成分的體內(nèi)行為，原則上應(yīng)證實(shí)每一個(gè)活性成分的生物等效性,。對(duì)其中每個(gè)活性成分生物等效性試驗(yàn)的要求應(yīng)同單方制劑,。



 （二）注射給藥制劑



 1、有效性研究



 該類(lèi)制劑一般以溶液狀態(tài)給藥,，不存在活性成分從制劑中釋放溶出的過(guò)程,，也不經(jīng)過(guò)環(huán)境復(fù)雜的胃腸道吸收，一般不必通過(guò)考察活性成分的釋放和吸收來(lái)驗(yàn)證其有效性,。對(duì)于某些注射劑,，如采用了可能對(duì)活性成分的吸收產(chǎn)生影響的輔料或者影響活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)、分布等制劑技術(shù),，則需要對(duì)其釋放,、吸收行為進(jìn)行考察。



 2,、安全性研究



 注射劑安全性的影響因素主要來(lái)自?xún)煞矫妫?


 （1）原料藥的質(zhì)量,，特別是所含的雜質(zhì)，往往直接影響制劑的安全性,。應(yīng)保證研制產(chǎn)品所用原料藥質(zhì)量和已上市產(chǎn)品所用原料藥質(zhì)量一致,，必須符合注射用要求。



 （2）所采用的各種輔料如金屬絡(luò)合劑,、抗氧劑,、助溶劑、抑菌劑等以及制劑的理化性質(zhì)如pH值,、滲透壓等可能導(dǎo)致安全性問(wèn)題,。



 所用輔料應(yīng)符合注射用要求。輔料用量應(yīng)在常規(guī)用量范圍,，超過(guò)常規(guī)用量使用的輔料,，應(yīng)有相關(guān)安全性文獻(xiàn)資料或試驗(yàn)資料以支持其用量。



 3,、不同類(lèi)型注射劑研究要求



 3.1 注射用無(wú)菌粉針、注射液,、大輸液



 直接以水性溶液進(jìn)入體內(nèi)的注射劑,，因其活性成分已充分溶解，直接吸收進(jìn)入血液,，因此無(wú)須考察藥物釋放溶出行為,，主要對(duì)其原料藥和輔料的安全性給予關(guān)注,。



 如研制產(chǎn)品的處方工藝與已上市產(chǎn)品一致，并且原料藥質(zhì)量,、輔料規(guī)格和質(zhì)量也一致,，一般可不進(jìn)行非臨床研究和臨床研究。



 如研制產(chǎn)品的處方工藝與已上市產(chǎn)品不一致,，但原料藥質(zhì)量一致,，所用輔料均為注射制劑常用的輔料，輔料用量在常規(guī)用量范圍內(nèi),，制劑工藝為常規(guī)工藝,，一般認(rèn)為對(duì)研制產(chǎn)品安全性影響較少。當(dāng)不能排除輔料與輔料之間,、輔料與主藥之間存在相互作用時(shí),，需進(jìn)行相應(yīng)的非臨床安全性研究，主要包括動(dòng)物的全身過(guò)敏試驗(yàn),、溶血試驗(yàn)及局部刺激試驗(yàn)等,。如果研制產(chǎn)品使用了非注射制劑常用的輔料，或其用量超過(guò)常規(guī)用量范圍,，或制備工藝為特殊工藝,，為驗(yàn)證處方工藝對(duì)產(chǎn)品安全性的影響，需先進(jìn)行非臨床安全性研究,，再進(jìn)行臨床研究,。



 按化學(xué)藥品管理的含有中藥成分的復(fù)方制劑，由于其中的中藥成分組成復(fù)雜,，雜質(zhì)情況不清楚,，應(yīng)參考中藥注射劑的有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的非臨床和臨床研究。



 3.2 改變體內(nèi)分布代謝的特殊注射劑



 某些特殊注射劑,，如脂質(zhì)體,、乳劑、微囊（球）等,，其質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大,，引起藥物在體內(nèi)分布和消除的差異，這類(lèi)制劑需要進(jìn)行非臨床研究和臨床研究,。非臨床研究包括非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和毒理研究,。



 （三）局部給藥制劑



 1、有效性研究



 局部給藥制劑通常需要經(jīng)過(guò)藥物從制劑中釋放,，隨后通過(guò)皮膚/粘膜屏障滲透吸收,，最后到達(dá)靶器官產(chǎn)生預(yù)期的藥理作用過(guò)程，因此應(yīng)通過(guò)考察其活性成分的釋放吸收行為驗(yàn)證產(chǎn)品的有效性,。



 影響活性成分釋放吸收的因素包括與藥物活性成分相關(guān)的因素和制劑相關(guān)的因素,。需要考慮藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶出,，尤其應(yīng)關(guān)注活性成分的粒徑分布、處方中所用促滲劑,、表面活性劑及基質(zhì)的成分和數(shù)量等直接影響到藥物滲透吸收的因素,。



 2、安全性研究



 由于局部用藥后出現(xiàn)的局部刺激性和/或過(guò)敏性能明顯改變藥物滲透通過(guò)皮膚/粘膜屏障的能力,，進(jìn)而可能導(dǎo)致藥物的安全有效性發(fā)生改變,，因此局部給藥制劑一般要求進(jìn)行非臨床局部安全性試驗(yàn)研究。對(duì)于經(jīng)皮膚和粘膜給藥等制劑還應(yīng)考察其過(guò)敏性,。當(dāng)已經(jīng)進(jìn)行的安全性試驗(yàn)研究結(jié)果提示藥物具有一定毒性時(shí),，應(yīng)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行安全性對(duì)比研究。具體技術(shù)要求可參見(jiàn)《化學(xué)藥物刺激性,、過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,。



 對(duì)局部過(guò)量吸收可能導(dǎo)致系統(tǒng)毒性的局部起效藥物，如某些系統(tǒng)毒性大的藥物,，還應(yīng)進(jìn)行全身暴露量研究,。可通過(guò)測(cè)定血,、血漿和/或尿中藥物濃度等方法來(lái)考察該制劑全身吸收帶來(lái)的安全性問(wèn)題,。



 3、不同類(lèi)型局部用制劑研究要求



 局部給藥制劑種類(lèi)繁多,，其給藥途徑包括皮膚,、鼻、口腔,、眼,、直腸、陰道等,，其劑型類(lèi)型有溶液制劑,、半固體制劑以及固體制劑等。對(duì)其安全性和有效性的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合給藥部位,、劑型以及釋藥機(jī)制等綜合考慮,。



 一般將局部給藥制劑按作用方式的不同，分為局部吸收產(chǎn)生全身療效和僅在局部發(fā)揮作用兩類(lèi),。



 3.1 產(chǎn)生全身療效制劑



 一般應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物局部刺激性和/或過(guò)敏性試驗(yàn)研究,，并以已上市產(chǎn)品為參比制劑，以藥代參數(shù)為指標(biāo)進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn),，同時(shí)注意觀察藥物可能引起的局部和全身不良反應(yīng),。



 3.2 產(chǎn)生局部療效制劑



 處方工藝與已上市產(chǎn)品完全一致的研制產(chǎn)品，一般可不進(jìn)行局部刺激性和/或過(guò)敏性試驗(yàn)研究以及臨床研究,。



 處方工藝與已上市產(chǎn)品不一致的研制產(chǎn)品,，如有證據(jù)（體外釋放或局部吸收試驗(yàn)等）證明該差異不影響藥物的安全有效性，可僅進(jìn)行局部刺激性和/或過(guò)敏性試驗(yàn)研究,。如難以證明處方工藝之間的差異不影響藥物的安全有效性,，應(yīng)進(jìn)行局部刺激性和/或過(guò)敏性試驗(yàn)研究及臨床研究。



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 六,、著者



 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組