• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2007]213號
• 【發(fā)布日期】2007-04-15
• 【生效日期】2007-04-15
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則--藥理毒理研究資料綜述

中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則--藥理毒理研究資料綜述

(國食藥監(jiān)注[2007]213號)





各省,、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為規(guī)范和指導(dǎo)中藥,、天然藥物研究工作,，保證研發(fā)質(zhì)量,，國家局組織制定了《中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)》、《中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥學(xué)研究資料綜述》,、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述》,、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗(yàn)資料綜述》,，現(xiàn)予印發(fā)，請參照執(zhí)行,。



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○七年四月十五日





中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述



 目 錄



 一、概述

 二,、撰寫格式和內(nèi)容

 （一）主要研究結(jié)果總結(jié)

 1．研發(fā)背景

 2．主要藥效學(xué)試驗(yàn)

 3．一般藥理學(xué)試驗(yàn)

 4．急性毒性試驗(yàn)

 5．長期毒性試驗(yàn)

 6．過敏性、溶血性,、局部刺激性和依賴性試驗(yàn)

 7．致突變試驗(yàn)

 8．生殖毒性試驗(yàn)

 9．致癌試驗(yàn)

 10．動物藥代動力學(xué)試驗(yàn)

 （二）分析與評價(jià)

 1．有效性分析及評價(jià)

 2．安全性分析及評價(jià)

 3．藥代動力學(xué)特征分析及評價(jià)

 4．藥理毒理綜合分析及評價(jià)

 5．藥理毒理與其它專業(yè)間的相關(guān)性分析

 三、參考文獻(xiàn)

 四,、著者





 中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則

 ――藥理毒理研究資料綜述



 一,、概述

 《中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則―藥理毒理研究資料綜述》（簡稱指導(dǎo)原則），是根據(jù)《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)要求,，結(jié)合我國中藥,、天然藥物研發(fā)的實(shí)際情況而制訂,。

 本指導(dǎo)原則旨在規(guī)范中藥,、天然藥物藥理毒理綜述資料的格式和內(nèi)容,，引導(dǎo)和提高藥品注冊申請人對新藥研發(fā)過程及結(jié)果的綜合分析能力和自我評價(jià)意識,。

 本指導(dǎo)原則根據(jù)中藥,、天然藥物注冊分類不同類別及藥理毒理申報(bào)資料的要求，對申報(bào)臨床的藥理毒理綜述資料統(tǒng)一進(jìn)行規(guī)范,。撰寫時(shí)可按《藥品注冊管理辦法》附件一中申報(bào)項(xiàng)目的不同要求撰寫相應(yīng)的內(nèi)容,。

 本指導(dǎo)原則主要內(nèi)容包括主要研究結(jié)果的綜述以及分析與評價(jià)兩大部分,。



 二,、撰寫格式和內(nèi)容

 （一）主要研究結(jié)果總結(jié)

 對主要研究結(jié)果的總結(jié)建議按以下內(nèi)容進(jìn)行全面,、簡要的描述，建議對藥效學(xué)和毒理學(xué)研究結(jié)果以列表的形式進(jìn)行歸納總結(jié),，不宜對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行簡單羅列，不必列出具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)等,。



 1．研發(fā)背景

 簡要說明文獻(xiàn)情況,。如果有臨床應(yīng)用史，需描述有無不良反應(yīng)報(bào)道及相關(guān)的研究進(jìn)展情況,。

 簡要說明前期是否進(jìn)行過基礎(chǔ)研究或篩選研究（主要指藥效學(xué)篩選研究，如配伍或配比篩選等）,。若有相關(guān)研究,，簡述主要研究結(jié)果,。

 簡要說明是否有相關(guān)研究成果（獎項(xiàng),、論文、專利等）,。



 2．主要藥效學(xué)試驗(yàn)

 2．1．試驗(yàn)方法和結(jié)果總結(jié)

 簡要說明所選擇的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图捌溆糜谠u價(jià)受試物功能主治的依據(jù),，重點(diǎn)描述主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果,?？砂凑障戎饕?、后次要,，先體內(nèi),、后體外的順序描述,，主要包括：動物,、劑量組別（給藥途徑,、劑量,、頻次、時(shí)間,，與臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系等）,、對照組設(shè)立及主要試驗(yàn)結(jié)果等,。建議將試驗(yàn)結(jié)果以列表方式表示（參見表1）,，也可自行設(shè)計(jì)表格,。



 表1 主要藥效學(xué)試驗(yàn)總結(jié)

────────────────────────────────────────────

試驗(yàn)項(xiàng)目 模型/方法 途徑 給藥情況 起效劑量 與臨床擬 主要試驗(yàn)結(jié)果

 劑量/濃度 頻次/時(shí)間 用量的關(guān)系 （有明確作用的結(jié)果）

────────────────────────────────────────────

 1

 2

 3

．．．．．．

────────────────────────────────────────────

 2．2 作用機(jī)制的研究

 若對受試物進(jìn)行了有關(guān)作用機(jī)制的研究,，簡述其主要研究結(jié)果,。

 若有相應(yīng)的國內(nèi),、外文獻(xiàn)報(bào)道,，簡要描述主要文獻(xiàn)結(jié)果。



 3．一般藥理學(xué)試驗(yàn)

 簡要描述動物,、劑量組別（給藥途徑,、劑量、頻次,、時(shí)間,，相當(dāng)于藥效學(xué)劑量或臨床擬用量的關(guān)系）及主要試驗(yàn)結(jié)果等,。建議將試驗(yàn)結(jié)果以列表方式表示（參見表2），也可自行設(shè)計(jì)表格,。



 表2 一般藥理學(xué)試驗(yàn)總結(jié)

────────────────────────────────────────────

試驗(yàn)項(xiàng)目 動物 給藥情況 與藥效學(xué)起效劑量/ 主要試驗(yàn)結(jié)果

 選擇 途徑 劑量 頻次/時(shí)間 臨床擬用量的關(guān)系

────────────────────────────────────────────

精神神經(jīng)系統(tǒng)：

 一般行為

 自主活動

 機(jī)能協(xié)調(diào)

 催眠協(xié)同

 其它

────────────────────────────────────────────

心血管系統(tǒng)

 呼吸系統(tǒng)

 其它

────────────────────────────────────────────



 4．急性毒性試驗(yàn)

 簡要描述不同種屬動物及不同給藥途徑的急性毒性試驗(yàn)，包括動物,、給藥途徑和給藥劑量（與臨床擬用劑量的倍數(shù)關(guān)系）,。對試驗(yàn)結(jié)果的描述應(yīng)包括：毒性反應(yīng)（毒性反應(yīng)類型及程度，出現(xiàn)時(shí)間,、持續(xù)時(shí)間及恢復(fù)時(shí)間,，出現(xiàn)毒性的最低劑量及劑量-毒性關(guān)系）；死亡情況（瀕死動物癥狀,，死亡時(shí)間,，解剖及病理檢查）,；觀察期結(jié)束時(shí)的肉眼或病理（肉眼觀察有變化時(shí)）檢查情況；半數(shù)致死量（LD50）或最大耐受量（MTD）等,。盡量描述性別差異及毒性靶器官,，并分析可能的致死原因。



 5．長期毒性試驗(yàn)

 簡要描述不同種屬動物（如嚙齒類及非嚙齒類）的長期毒性試驗(yàn),，包括動物種屬,、給藥途徑、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）,、給藥周期及恢復(fù)期長短,、主要觀察指標(biāo)及主要試驗(yàn)結(jié)果，如一般表現(xiàn),，體重,，進(jìn)食量，心電圖,，血液學(xué),，尿常規(guī)，血生化,，骨髓象,，臟器重量或系數(shù)，組織病理學(xué)檢查,；動物死亡情況,，包括瀕死癥狀、死亡動物檢測結(jié)果,；及其他檢查結(jié)果等,。

明確無毒劑量、中毒劑量及毒性靶器官,，劑量-毒性及時(shí)間-毒性關(guān)系,。

如果進(jìn)行了毒代動力學(xué)研究，則應(yīng)描述相應(yīng)的試驗(yàn)方法和結(jié)果,。



 6．過敏性,、溶血性、局部刺激性和依賴性試驗(yàn)

 6．1．過敏性試驗(yàn)（全身主動/被動皮膚過敏試驗(yàn)）

簡要描述試驗(yàn)方法,，包括動物,、劑量組別及對照組（包括陰性及陽性對照）、致敏方式（途徑,、劑量/濃度,、頻次、抗血清制備等）,、激發(fā)方式（途徑,、劑量/濃度）,。簡要描述試驗(yàn)結(jié)果，包括全身過敏反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度,、持續(xù)及恢復(fù)時(shí)間,、死亡率等，以及被動皮膚過敏反應(yīng)的抗體稀釋度等,。



 6．2．溶血性試驗(yàn)

 簡要描述體外和/或體內(nèi)試驗(yàn)方法,、受試物（是否為臨床擬用制劑，批次）,、對照組的設(shè)立,、試驗(yàn)結(jié)果（如溶血發(fā)生的時(shí)間及試管號）。



 6．3．局部刺激性試驗(yàn)



 6．3．1 血管及肌肉刺激性試驗(yàn)

 簡要描述試驗(yàn)動物,、劑量組別,、給藥方式（途徑、濃度,、速度,、頻次）、觀察時(shí)間及試驗(yàn)結(jié)果（如給藥局部的肉眼觀察,、評分情況及組織病理學(xué)檢查結(jié)果等）,。



 6．3．2 皮膚刺激性試驗(yàn)

 簡要描述完整及破損皮膚的制備方法、劑量組別及對照組別,、給藥方式（部位,、面積、固定方法,、劑量或濃度,、給藥頻次）及試驗(yàn)結(jié)果（肉眼觀察、評分,、組織病理學(xué)檢查結(jié)果,，是否有全身毒性表現(xiàn)，毒性發(fā)生時(shí)間及消退時(shí)間等）,。



 6．4．依賴性試驗(yàn)

 簡要描述身體依賴性試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果,，包括自然戒斷試驗(yàn)、替代試驗(yàn),、催促試驗(yàn),、誘導(dǎo)試驗(yàn)等。

簡要描述精神依賴性試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果,，包括自身給藥試驗(yàn)等。



 7．致突變試驗(yàn)

 7．1．微生物回復(fù)突變試驗(yàn)

 簡要描述菌株,、劑量組別（包括空白對照,、溶媒對照,、陽性對照、加S9或不加S9及受試物組）,、試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果等,。



 7．2．染色體畸變試驗(yàn)

 簡要描述細(xì)胞、劑量組別（包括空白對照,、溶媒對照,、陽性對照、加S9或不加S9及受試物組）,、試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果等,。



 7．3．微核試驗(yàn)

 簡要描述動物、劑量組別（包括空白對照,、溶媒對照,、陽性對照）、給藥途徑,、試驗(yàn)方法（如骨髓采樣等）及試驗(yàn)結(jié)果等,。



 8．生殖毒性試驗(yàn)

 8．1．一般生殖毒性試驗(yàn)

 簡要描述動物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）,、給藥途徑,、給藥時(shí)間（如雌雄交配前連續(xù)給藥時(shí)間及交配后繼續(xù)給藥時(shí)間）、觀察指標(biāo)及試驗(yàn)結(jié)果等,。



 8．2．致畸敏感期毒性試驗(yàn)

 簡要描述動物,、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑及時(shí)期,、觀察指標(biāo)及試驗(yàn)結(jié)果等,。



 8．3．圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)

 簡要描述動物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）,、給藥途徑及時(shí)期,、觀察指標(biāo)及試驗(yàn)結(jié)果等。



 9．致癌試驗(yàn)

 9．1．短期致癌試驗(yàn)

 簡要描述不同的試驗(yàn)項(xiàng)目（如哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn),、小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗(yàn)）的細(xì)胞或動物,、劑量組別、對照組（包括空白對照,、溶媒對照,、陽性對照）、給藥方式（與細(xì)胞接觸時(shí)間及培養(yǎng)時(shí)間,，給藥途徑及時(shí)間）及試驗(yàn)結(jié)果等,。



 9．2．長期致癌試驗(yàn)

 簡要描述動物、劑量組別,、對照組（包括溶媒或賦形劑對照,，空白對照）,、給藥途徑、給藥時(shí)間及試驗(yàn)結(jié)果等,。

 對上述毒理學(xué)研究結(jié)果,，建議將試驗(yàn)結(jié)果以列表形式表示（參見表3），也可自行設(shè)計(jì)表格,。



 表3 毒理學(xué)研究總結(jié)

────────────────────────────────────────────

試驗(yàn)項(xiàng)目 動物 給藥情況 與藥效學(xué)起效劑量/ 主要研究結(jié)果

 選擇 劑量 途徑 頻次/時(shí)間 臨床擬用量的關(guān)系

────────────────────────────────────────────

 急性毒性試驗(yàn)

 長期毒性試驗(yàn)

特殊安全性試驗(yàn)

 刺激性

 血管刺激性

 肌肉刺激性

 皮膚刺激性

 ．．．．．．．

 溶血性

 過敏性

 全身主動

 皮膚被動

 依賴性試驗(yàn)

────────────────────────────────────────────

 致突變試驗(yàn)

 回復(fù)突變

 染色體畸變

 微核試驗(yàn)

 致畸試驗(yàn)

 一般生殖毒

 致畸敏感期

 圍產(chǎn)期

 致癌試驗(yàn)

 短期致癌

 長期致癌

────────────────────────────────────────────

注：根據(jù)所進(jìn)行的試驗(yàn)項(xiàng)目對表中內(nèi)容進(jìn)行填寫,，未進(jìn)行的試驗(yàn)不必列出。



 10．動物藥代動力學(xué)試驗(yàn)

 簡要描述在不同種屬動物（如嚙齒類及非嚙齒類）所進(jìn)行的藥代動力學(xué)試驗(yàn),，包括動物,、劑量組別、給藥途徑,、動物受試狀態(tài)（麻醉或清醒）,、生物樣本測定方法、方法學(xué)確證（特異性,、靈敏度,、精密度、準(zhǔn)確度,、穩(wěn)定性等,，標(biāo)準(zhǔn)曲線，方法學(xué)質(zhì)控情況等）,。簡要描述受試物和/或活性代謝物的藥代動力學(xué)主要結(jié)果：吸收（生物利用度）,、分布（血漿蛋白結(jié)合率、主要分布的組織或臟器）,、代謝（主要代謝產(chǎn)物,，原形藥排泄率<50%的受試物的代謝研究情況）、排泄（主要途徑,、排泄率,、排泄量及各排泄途徑的總排泄量）及是否為線性動力學(xué)過程，并提供以下主要藥代動力學(xué)參數(shù)：消除半衰期（T1/2）,、表觀分布容積（Vd）,、血藥峰濃度（Cmax）、血藥達(dá)峰時(shí)間（Tmax）,、血藥濃度曲線下面積（AUC）,、清除率（CL）等。

 簡要描述緩,、控釋制劑中主要活性成分的藥代動力學(xué)的緩,、控釋特性。

 對需要進(jìn)行藥代動力學(xué)研究的復(fù)方制劑，應(yīng)簡要描述其藥物代謝動力學(xué)的相互作用結(jié)果,。



 （二）分析與評價(jià)

 1．有效性分析及評價(jià)

重點(diǎn)分析主要藥效學(xué)試驗(yàn)的量效關(guān)系（如起效劑量,、有效劑量范圍等）及時(shí)效關(guān)系（如起效時(shí)間、藥效持續(xù)時(shí)間或最佳作用時(shí)間等）,，并對藥理作用特點(diǎn)及其與功能主治的相關(guān)性進(jìn)行綜合評價(jià)。



 2．安全性分析及評價(jià)

 結(jié)合一般藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果,，重點(diǎn)分析急性毒性和長期毒性試驗(yàn)中的毒性劑量反應(yīng)關(guān)系（中毒及/或致死劑量,、安全劑量或安全范圍）、時(shí)間反應(yīng)關(guān)系（毒性反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間,、持續(xù)時(shí)間,、恢復(fù)時(shí)間）、中毒靶器官及毒性反應(yīng)的可逆程度,，或最大耐受量等,。

 受試物在試驗(yàn)濃度和/或劑量下是否具有溶血性、過敏性,、局部刺激性及依賴性,。

分析致突變、生殖毒性及致癌試驗(yàn)中出現(xiàn)的陽性結(jié)果的劑量反應(yīng)關(guān)系,，明確其毒性作用特點(diǎn),。

 綜合分析及評價(jià)各項(xiàng)安全性試驗(yàn)結(jié)果之間的相關(guān)性，種屬和性別的差異性,。如急性毒性試驗(yàn)之間,、長期毒性試驗(yàn)之間、以及急性與長期毒性試驗(yàn)之間的毒性反應(yīng)和靶器官的相關(guān)性,；靜脈注射的長期毒性試驗(yàn)與過敏性,、溶血性及局部刺激性試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性；體外試驗(yàn)與體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性,；嚙齒類和非嚙齒類動物毒性反應(yīng)的差異性等,。



 3．藥代動力學(xué)特征分析及評價(jià)

 重點(diǎn)分析受試物和/或活性代謝物的藥代動力學(xué)特征，如吸收速率和程度,、藥物分布的主要臟器,、消除的主要途徑、與血漿蛋白的結(jié)合程度等,。評價(jià)受試物劑量與藥代動力學(xué)參數(shù)的關(guān)系（是否為線性動力學(xué)過程）,。

 分析與評價(jià)緩、控釋制劑中主要活性成分的藥代動力學(xué)的緩,、控釋特性,，以及復(fù)方制劑的藥代動力學(xué)相互作用特性。



 4．藥理毒理綜合分析及評價(jià)

 分析主要藥效學(xué)起效劑量與毒理學(xué)安全劑量的倍數(shù)關(guān)系，與臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系,，初步判斷其安全范圍,。

 分析藥效學(xué)、毒理學(xué)與藥代動力學(xué)結(jié)果之間的相關(guān)性,。如藥效作用部位,、毒性靶器官及受試物分布和/或消除途徑之間的關(guān)系，吸收速率與起效時(shí)間的關(guān)系,，作用維持時(shí)間與藥物消除速率的關(guān)系,。

 若試驗(yàn)結(jié)果之間、試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道之間相互矛盾,，應(yīng)分析其可能原因,。



 5．藥理毒理與其他專業(yè)間的相關(guān)性分析

 5．1．與藥學(xué)研究的相關(guān)性分析

 綜合分析有效性和安全性與處方、工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之間的關(guān)系,。

 當(dāng)毒理學(xué)研究出現(xiàn)了與處方中藥材特點(diǎn)不相符合,、而又難以解釋的毒性反應(yīng)時(shí)，應(yīng)結(jié)合制備工藝,，分析其毒性產(chǎn)生的可能原因,，并闡明工藝的合理性。

 總之,，應(yīng)結(jié)合藥效學(xué)和毒理學(xué)研究結(jié)果,，對所有可能影響有效性或引起安全性方面擔(dān)憂的藥學(xué)方面的因素加以考慮和分析。



 5．2．與臨床研究的相關(guān)性分析

 分析藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果與擬定的功能主治的關(guān)系,，主要藥效學(xué)有效劑量或起效劑量與擬定的臨床試驗(yàn)劑量的關(guān)系,。

 分析毒理學(xué)安全劑量與I期臨床初始劑量的關(guān)系，提示供臨床參考的毒性反應(yīng),、毒性靶器官,、中毒劑量和臨床研究期間需監(jiān)測的指標(biāo)等。

 分析動物藥代動力學(xué)研究結(jié)果對臨床人體藥代動力學(xué)研究的參考意義,。



 三,、參考文獻(xiàn)

 1．藥品審評中心．2004年度藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草和修訂工作方案

 2．2003年度中藥、天然藥物和化學(xué)藥物有效性及安全性方面相關(guān)的指導(dǎo)原則（包括一般藥理,、急性毒性,、長期毒性、溶血性刺激性,、免疫毒性,、藥代動力學(xué)等）

 3．中藥、天然藥物藥理毒理專業(yè)審評意見撰寫規(guī)范

 4．中藥,、天然藥物藥代動力學(xué)會議紀(jì)要

 5．新藥申報(bào)資料形式審查要點(diǎn)



 四,、著者

 《中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組