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預防用疫苗臨床試驗不良反應分級標準指導原則

(國食藥監(jiān)注[2005]493號)

各省,、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

為規(guī)范疫苗研發(fā)行為,，指導疫苗研究單位科學地開展研究工作,，根據(jù)《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》及《藥品注冊管理辦法》,，我局組織制定了《預防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導原則》,、《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導原則》、《聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導原則》,、《多肽疫苗生產(chǎn)及質(zhì)控技術(shù)指導原則》,、《結(jié)合疫苗質(zhì)量控制和臨床研究技術(shù)指導原則》和《預防用疫苗臨床試驗不良反應分級標準指導原則》等6個技術(shù)指導原則，現(xiàn)印發(fā)給你們,，并請轉(zhuǎn)發(fā)轄區(qū)內(nèi)各有關(guān)單位,。

國家食品藥品監(jiān)督管理局
二○○五年十月十四日

預防用疫苗臨床試驗不良反應分級標準指導原則

前言

疫苗系一類特殊的藥品，通常用于健康人群的預防疾病,。大多數(shù)預防性疫苗的各階段臨床試驗均選擇健康的受試者,，并且多數(shù)疫苗用于健康兒童，因此,，在預防性疫苗臨床研究過程中,，對安全性方面的考慮尤為重要，其要求應高于一般治療性藥物,。

標準化的不良反應評價分級標準,，已逐漸被廣泛用于評估治療用藥物在特定疾病的患者人群中的安全性，但這些分級標準適用于患者,，本身的疾病過程經(jīng)歷了輕度,、中度或重度臨床和實驗室指標異常的不良事件,，故其參數(shù)可能并不適于健康志愿者。本指導原則針對預防性疫苗制定不良反應分級標準的目的,，就是最大程度地降低健康受試者在臨床試驗中的風險,，本不良反應分級標準中所采用參數(shù)的界定值，系基于已上市疫苗臨床試驗中所獲得的經(jīng)驗和已公開的信息,，并結(jié)合當前國情的考慮,。

一、概述
本指導原則適于創(chuàng)新性預防性疫苗,，并適用于臨床試驗的受試者為健康成人及青少年時,，對試驗中發(fā)生的臨床和實驗室指標異常的嚴重程度即不良反應強度進行評估，并可作為一般預防性疫苗臨床試驗設計中規(guī)定的破盲標準,，以及作為是否停止臨床研究的參考,。同時，本指導原則提供的統(tǒng)一不良反應分級標準也有助于預防性疫苗的同一臨床試驗不同試驗組間或不同臨床試驗間的安全性數(shù)據(jù)的比較,。

預防性疫苗的臨床試驗應嚴格遵守《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）并符合相關(guān)的法規(guī)要求,，管理法規(guī)要求疫苗臨床研究中發(fā)生的不良事件需接受有關(guān)管理當局的監(jiān)查和相關(guān)主體（注冊申請人、倫理委員會和研究人員）的監(jiān)控,，并適時備報,。

預防性疫苗的臨床試驗研究者必須適時、全面,、客觀而準確地記錄所有安全性觀察值及相關(guān)數(shù)據(jù),，從而進行不良事件或不良反應的評價，注冊申請人必須監(jiān)測臨床研究的全程進展,，本不良反應的分級標準有助于進行安全性監(jiān)控,，并及時做出判斷和按要求適時報告。

本指導原則及已發(fā)布的疫苗臨床試驗相關(guān)指導原則的目的旨在為預防性疫苗進行臨床試驗的安全性評估時提供參考,，本文中不良反應的分類和分級標準為臨床研究中安全性資料的完整性提供補充,。

二、基本內(nèi)容
本指導原則提供的預防性疫苗臨床試驗中不良反應的分級指標包括兩部分（詳見毒性分級表）,，第一部分為臨床指標（局部反應,、全身反應、生命體征檢測）,；第二部分為實驗室指標（血生化,、血常規(guī)、尿常規(guī)檢測）,，但并非涵蓋所有預防性疫苗臨床試驗中所需觀察的安全性指標，對于一些開發(fā)中的特殊疫苗可能需要增加額外的監(jiān)控指標,，或修改表中參數(shù)的具體界定值,。例如,，額外的參數(shù)基于臨床前毒理研究的安全性提示或先前類似已上市產(chǎn)品的經(jīng)驗。

不同疫苗在進行臨床試驗時,，可根據(jù)疫苗的特性,，從本文的不良反應分級表中選擇適合的觀察指標。根據(jù)疫苗的各自特征和疾病流行情況,，進行合理的安全性監(jiān)測與評價,。

（一）不良反應分級表
1．臨床觀察指標（表1～3）

表 1 局部反應分級表

局部反應	輕度（ 1 級）	中度（ 2 級）	嚴重（ 3 級）	潛在的生命危脅（ 4 級）
疼痛	不影響活動	影響活動或多次使用非麻醉性止痛藥	影響日常活動或多次使用麻醉性止痛藥	急診或住院
皮膚粘膜	紅,，瘙癢	彌散,，斑丘疹樣皮疹，干,，脫屑	泡狀,，潮濕，脫屑或潰瘍	脫皮性皮炎,，累及粘膜,，或多型性紅斑，或疑似 Stevens-Johnsons 綜合癥
硬結(jié) *	<15 mm	15 ～ 30 mm	>30 mm	壞疽或剝脫性皮炎
紅 *	<15 mm	15 ～ 30 mm	>30 mm	壞疽或剝脫性皮炎
腫 **	<15 mm 且不影響活動	15 ～ 30 mm 或影響活動	>30 mm 或限制日?；顒?	壞疽
疹（注射部位）	<15 mm	15 ～ 30 mm	>30 mm
瘙癢	注射部位微癢	注射肢中度癢	全身癢

*除了最直接地通過測量直徑來分級評價局部反應,，還要記錄測量結(jié)果的發(fā)展變化。

**腫的評價和分級應根據(jù)功能等級和實際測量結(jié)果

表 2 生命體征分級表

生命體征 *	輕度（ 1 級）	中度（ 2 級）	嚴重（ 3 級）	潛在的生命危脅（ 4 級）
發(fā)熱,，腋溫 *	37.1 ～ 37.5 ℃	37.6 ～ 39.0℃	>39.0℃
口溫 **	37.7 ～ 38.5	38.6 ～ 39.5℃	39.6 ～ 40.5℃	＞ 40 ℃
心動過速（次 /min ）	101 ～ 115	116 ～ 130	>130	由于心率不齊就急診或住院
心動過緩（次 /min ）	50 ～ 54	45 ～ 49	<45	由于心率不齊就急診或住院
高血壓（收縮壓 mmHg ） ***	141 ～ 150	151 ～ 155	>155	由于嚴重高血壓就急診或住院
高血壓（舒張壓 mmHg ） ***	91 ～ 95	96 ～ 100	>100	由于嚴重高血壓就急診或住院
低血壓（收縮壓） mmHg***	85 ～ 89	80 ～ 84	<80	由于低血壓休克就急診或住院
呼吸頻率（次 /min ）	17 ～ 20	21 ～ 25	>25	需氣管插管

* 引自中國預防接種手冊,，受試者應在靜止狀態(tài)進行檢測

** 口溫；檢測前沒有喝熱的或冷的飲料或吸煙

*** 血壓異常的判斷需與使用疫苗前的基線血壓值對比,，進行具體分析,。

表 3 全身反應分級表

全身反應	輕度（ 1 級）	中度（ 2 級）	嚴重（ 3 級）	潛在的生命危脅（ 4 級）
變態(tài)反應	瘙癢無皮疹	局部蕁麻疹	廣泛蕁麻疹，血管性水腫	嚴重變態(tài)反應
頭痛	不影響活動,，無需治療	一過性,，稍有影響活動，需治療（多次使用非麻醉性止痛藥）	嚴重影響日?；顒?，初始麻醉劑治療有反應	頑固性，重復麻醉劑治療,。急診或住院
疲勞,、乏力	正常活動減弱＜ 48 小時,，不影響活動	正?；顒訙p弱 20% ～ 50% ＞ 48 小時，稍影響活動	正?；顒訙p弱＞ 50% ,，嚴重影響日?；顒樱荒芄ぷ?	不能自理,，急診或住院
惡心,、嘔吐	1 ～ 2 次 /24 小時，攝入基本正常且不影響活動	2 ～ 5 次 /24 小時,，攝入顯著降低,，或活動受限	24 小時內(nèi)＞ 6 次，無明顯攝入,，需靜脈輸液	由于低血壓休克需要住院或其他途徑營養(yǎng)
腹瀉	輕微或一過性,， 2 ～ 3 次稀便 / 天，或輕微腹瀉持續(xù)小于 1 周	中度或持續(xù)性,， 4 ～ 5 次 / 天,，或腹瀉＞ 1 周	＞ 6 次水樣便 / 天，或血樣腹瀉,，直立性低血壓,，電解質(zhì)失衡，需靜脈輸液＞ 2L	低血壓休克,，需住院治療
肌肉痛	不影響日?；顒?	非注射部位肌肉觸痛，稍影響日?；顒?	重度肌肉觸痛,，嚴重影響日常活動	癥狀明顯,，肌肉壞死,，急診或住院
咳嗽	一過性，無需治療	持續(xù)咳嗽,，治療有效	陣發(fā)咳嗽,，治療無法控制	急診或住院
其它不適或臨床上的不良反應 ( 依據(jù)相應的判斷標準 )	不影響活動	稍有影響活動不需藥物治療	嚴重影響日常活動需要藥物治療

2,、實驗室指標(表4 ～ 6)

由于實驗室所有指標作為參考標準須依據(jù)所規(guī)定的正常值而定 , 因此需提供規(guī)定的正常
值范圍來證明其合理可行性,，以下僅供參考。

表 4 血生化指標分級表

血清	輕度（ 1 級）	中度（ 2 級）	嚴重（ 3 級）	潛在的生命危脅（ 4 級）
肝功能－ ALT,AST 由影響因素引起的升高	1.25 ～ 2.5 ×ULN*	2.6 ～ 5 ×ULN	5.1 ～ 10 ×ULN	>10×ULN
肌酐	1.1 ～ 1.5×ULN	1.6 ～ 3.0×ULN	3.1 ～ 6×ULN	>6×ULN
BUN	1.25 ～ 2.5×ULN	2.6 ～ 5×ULN	5.1 ～ 10×ULN	>10×ULN
膽紅素 : 由影響因素引起的升高但功能檢查正常	1.1 ～ 1.5×ULN	1.6 ～ 2.0×ULN	2.0 ～ 3.0×ULN	>3.0×ULN
膽紅素 : 由影響因素引起的升高伴隨肝功能檢查指標的升高	1.1 ～ 1.25×ULN	1.26 ～ 1.5×ULN	1.51 ～ 1.75×ULN	>1.75×ULN
胰酶 - 淀粉酶,，脂肪酶	1.1 ～ 1.5×ULN	1.6 ～ 2.0×ULN	2.1 ～ 5.0×ULN	>5.0×ULN
CPK-mg/dL	1.25 ～ 1.5×ULN	1.6 ～ 3.0×ULN	3.1 ～ 10×ULN	>10×ULN

*“ULN”：為正常值范圍之上限

#在毒性評價和結(jié)論中的臨床癥狀需與每項實驗室參數(shù)共同描述,，并在研究中進行監(jiān)查

表 5 血液檢查分級表

血液	輕度（ 1 級）	中度（ 2 級）	嚴重（ 3 級）	潛在的生命危脅（ 4 級）
血紅蛋白（女性）（ g/dL ）	12.0 ～ 13.0	10.0 ～ 11.9	8.0 ～ 9.9	<8.0
血紅蛋白（女性）與試驗前比較的變化（ gm/dL ）	增長～ 1.5	1.6 ～ 2.0	2.1 ～ 5.0	>5.0
血紅蛋白（男性）（ gm/dL ）	12.5 ～ 14.5	10.5 ～ 12.4	8.5 ～ 10.4	<8.5
血紅蛋白（男性）與試驗前比較的變化（ gm/dL ）	增長～ 1.5	1.6 ～ 2.0	2.1 ～ 5.0	>5.0
白細胞升高（個 /mm 3 ）	>13,000/mm3	13,000 ～ 15,000/mm3	15,000 ～ 30,000/mm3	>30,000
白細胞降低（個 /mm 3 ）	2500 ～ 3500	1500 ～ 2499	1000 ～ 1499	<1000
凝血時間－由影響因素引起的延長	1.0 ～ 1.10×ULN	1.11 ～ 1.20×ULN	1.21 ～ 1.25×ULN	>1.25×ULN
局部促凝血酶原激酶時間－由影響因素引起的延長	1.0 ～ 1.2×ULN	1.21 ～ 1.4×ULN	1.41 ～ 1.5×ULN	>1.5×ULN

**“ULN”：為正常值范圍之上限

表 6 尿液檢查分級表

尿	輕度（ 1 級）	中度（ 2 級）	嚴重（ 3 級）	潛在的生命危脅（ 4 級）
蛋白	微量	1+	2+	>2+
尿糖	微量	1+	2+	>2+
血細胞（鏡檢）每個高倍視野下的紅細胞數(shù)（ rbc/hpf ）	1 ～ 10	11 ～ 50	>50 或 / 和密布血細胞	住院治療或需輸入濃縮血細胞

以上表中的分級指標并不推薦用于所有疫苗臨床試驗的健康志愿者的安全性監(jiān)測，也不代表涵蓋了所有安全性的監(jiān)測指標,，建議選取適宜的監(jiān)測指標用于相應的預防性疫苗的臨床試驗受試者,。

鑒于健康嬰幼兒的部分生理指標與成人明顯不同，建議在具體應用時結(jié)合臨床研究的具體情況進行相應的調(diào)整,。

（二）不良反應強度分級的一般評估原則
對于上面分級表中未涉及的臨床異常情況,，按照下列標準對不良反應進行強度分級評估：
1級輕度短時間的不適（＜48小時）,，無需醫(yī)療；
2級中度輕度到中度限制日?；顒樱恍枰蛑恍枰倭康尼t(yī)療干預,；
3級重度顯著地限制日?；顒樱枰粘Ｉ钫疹?，需要醫(yī)療,，可能需要住院；
4級危及生命極度限制日?；顒?，顯著地需要日常生活照顧，需要醫(yī)療和住院,；

（三）嚴重的或危及生命的不良反應
預防性疫苗的臨床研究中,，發(fā)生由臨床醫(yī)師認定的任何嚴重的或危及生命的臨床事件，其強度均被認為是4級,，包括：癲癇,、昏迷、手足抽搐,、糖尿病酮酸中毒,、彌散性血管內(nèi)凝血、彌散性瘀斑,、麻痹或癱瘓,、急性精神病、嚴重抑郁癥等,。

嚴重的或罕見的不良反應常需要大量樣本的臨床研究才能發(fā)現(xiàn),，有時可能需通過上市后進行進一步評價。但在上市前的臨床研究中,，應盡可能的增大樣本量,，以期發(fā)現(xiàn)少見或罕見的嚴重不良反應。而作為主要適用人群為健康個體并包括嬰幼兒的疫苗而言,，對其安全性的要求較其他藥品更為嚴格,，考慮更為慎重。如在必要的情況下,，還可進行以安全性觀察指標作為臨床評價終點的臨床研究,，樣本量最低則需符合統(tǒng)計學的要求。

國家食品藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)預防性疫苗臨床研究的情況,，適時對本指導原則進行修訂和完善,。

預防用疫苗臨床試驗不良反應分級標準指導原則

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