• 【發(fā)布單位】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號(hào)】國(guó)食藥監(jiān)注[2005]493號(hào)
• 【發(fā)布日期】2005-10-14
• 【生效日期】2005-10-14
• 【失效日期】--
• 【文件來(lái)源】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則

預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則

(國(guó)食藥監(jiān)注[2005]493號(hào))





各省,、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為規(guī)范疫苗研發(fā)行為,，指導(dǎo)疫苗研究單位科學(xué)地開(kāi)展研究工作,，根據(jù)《藥品管理法》、《藥品管理法實(shí)施條例》及《藥品注冊(cè)管理辦法》,，我局組織制定了《預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《生物制品生產(chǎn)工藝過(guò)程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》、《聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《多肽疫苗生產(chǎn)及質(zhì)控技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《結(jié)合疫苗質(zhì)量控制和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》等6個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)印發(fā)給你們,，并請(qǐng)轉(zhuǎn)發(fā)轄區(qū)內(nèi)各有關(guān)單位,。



國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○五年十月十四日





預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則



 前 言



 疫苗系一類特殊的藥品，通常用于健康人群的預(yù)防疾病,。大多數(shù)預(yù)防性疫苗的各階段臨床試驗(yàn)均選擇健康的受試者,，并且多數(shù)疫苗用于健康兒童，因此,，在預(yù)防性疫苗臨床研究過(guò)程中,，對(duì)安全性方面的考慮尤為重要，其要求應(yīng)高于一般治療性藥物,。



 標(biāo)準(zhǔn)化的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),，已逐漸被廣泛用于評(píng)估治療用藥物在特定疾病的患者人群中的安全性，但這些分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)適用于患者,，本身的疾病過(guò)程經(jīng)歷了輕度,、中度或重度臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常的不良事件，故其參數(shù)可能并不適于健康志愿者,。本指導(dǎo)原則針對(duì)預(yù)防性疫苗制定不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的目的,，就是最大程度地降低健康受試者在臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)，本不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中所采用參數(shù)的界定值,，系基于已上市疫苗臨床試驗(yàn)中所獲得的經(jīng)驗(yàn)和已公開(kāi)的信息,，并結(jié)合當(dāng)前國(guó)情的考慮。



 一,、概述

 本指導(dǎo)原則適于創(chuàng)新性預(yù)防性疫苗,，并適用于臨床試驗(yàn)的受試者為健康成人及青少年時(shí),，對(duì)試驗(yàn)中發(fā)生的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常的嚴(yán)重程度即不良反應(yīng)強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)估，并可作為一般預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中規(guī)定的破盲標(biāo)準(zhǔn),，以及作為是否停止臨床研究的參考,。同時(shí)，本指導(dǎo)原則提供的統(tǒng)一不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)也有助于預(yù)防性疫苗的同一臨床試驗(yàn)不同試驗(yàn)組間或不同臨床試驗(yàn)間的安全性數(shù)據(jù)的比較,。



 預(yù)防性疫苗的臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格遵守《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）并符合相關(guān)的法規(guī)要求,，管理法規(guī)要求疫苗臨床研究中發(fā)生的不良事件需接受有關(guān)管理當(dāng)局的監(jiān)查和相關(guān)主體（注冊(cè)申請(qǐng)人、倫理委員會(huì)和研究人員）的監(jiān)控,，并適時(shí)備報(bào),。



 預(yù)防性疫苗的臨床試驗(yàn)研究者必須適時(shí)、全面,、客觀而準(zhǔn)確地記錄所有安全性觀察值及相關(guān)數(shù)據(jù),，從而進(jìn)行不良事件或不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)，注冊(cè)申請(qǐng)人必須監(jiān)測(cè)臨床研究的全程進(jìn)展,，本不良反應(yīng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)有助于進(jìn)行安全性監(jiān)控,，并及時(shí)做出判斷和按要求適時(shí)報(bào)告。



 本指導(dǎo)原則及已發(fā)布的疫苗臨床試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則的目的旨在為預(yù)防性疫苗進(jìn)行臨床試驗(yàn)的安全性評(píng)估時(shí)提供參考,，本文中不良反應(yīng)的分類和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為臨床研究中安全性資料的完整性提供補(bǔ)充,。



 二、基本內(nèi)容

 本指導(dǎo)原則提供的預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)的分級(jí)指標(biāo)包括兩部分（詳見(jiàn)毒性分級(jí)表）,，第一部分為臨床指標(biāo)（局部反應(yīng),、全身反應(yīng)、生命體征檢測(cè)）,；第二部分為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血生化,、血常規(guī)、尿常規(guī)檢測(cè)）,，但并非涵蓋所有預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)中所需觀察的安全性指標(biāo),，對(duì)于一些開(kāi)發(fā)中的特殊疫苗可能需要增加額外的監(jiān)控指標(biāo)，或修改表中參數(shù)的具體界定值,。例如,，額外的參數(shù)基于臨床前毒理研究的安全性提示或先前類似已上市產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)。



 不同疫苗在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí),，可根據(jù)疫苗的特性,，從本文的不良反應(yīng)分級(jí)表中選擇適合的觀察指標(biāo)。根據(jù)疫苗的各自特征和疾病流行情況,，進(jìn)行合理的安全性監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)。




 （一）不良反應(yīng)分級(jí)表 
 1．臨床觀察指標(biāo)（表1～3） 
 
 表 1 局部反應(yīng)分級(jí)表 
 



局部反應(yīng) 
輕度（ 1 級(jí)） 
中度（ 2 級(jí)） 
嚴(yán)重（ 3 級(jí)） 
潛在的生命危脅（ 4 級(jí)） 


疼痛 
不影響活動(dòng) 
影響活動(dòng)或多次使用非麻醉性止痛藥 
影響日?；顒?dòng)或多次使用麻醉性止痛藥 
急診或住院 


皮膚粘膜 
紅,，瘙癢 
彌散,，斑丘疹樣皮疹，干,，脫屑 
泡狀,，潮濕，脫屑或潰瘍 
脫皮性皮炎,，累及粘膜,，或多型性紅斑，或疑似 Stevens-Johnsons 綜合癥 


硬結(jié) * 
<15 mm 
15 ～ 30 mm 
>30 mm 
壞疽或剝脫性皮炎 


紅 * 
<15 mm 
15 ～ 30 mm 
>30 mm 
壞疽或剝脫性皮炎 


腫 ** 
<15 mm 且不影響活動(dòng) 
15 ～ 30 mm 或影響活動(dòng) 
>30 mm 或限制日?；顒?dòng) 
壞疽 


疹（注射部位） 
<15 mm 
15 ～ 30 mm 
>30 mm 
 


瘙癢 
注射部位微癢 
注射肢中度癢 
全身癢 
 




*除了最直接地通過(guò)測(cè)量直徑來(lái)分級(jí)評(píng)價(jià)局部反應(yīng),，還要記錄測(cè)量結(jié)果的發(fā)展變化。 
**腫的評(píng)價(jià)和分級(jí)應(yīng)根據(jù)功能等級(jí)和實(shí)際測(cè)量結(jié)果 
 表 2 生命體征分級(jí)表 
 



生命體征 * 
輕度（ 1 級(jí)） 
中度（ 2 級(jí)） 
嚴(yán)重（ 3 級(jí)） 
潛在的生命危脅（ 4 級(jí)） 


發(fā)熱,，腋溫 * 
37.1 ～ 37.5 ℃ 
37.6 ～ 39.0℃ 
>39.0℃ 
 


口溫 ** 
37.7 ～ 38.5 
38.6 ～ 39.5℃ 
39.6 ～ 40.5℃ 
＞ 40 ℃ 


心動(dòng)過(guò)速（次 /min ） 
101 ～ 115 
116 ～ 130 
>130 
由于心率不齊就急診或住院 


心動(dòng)過(guò)緩（次 /min ） 
50 ～ 54 
45 ～ 49 
<45 
由于心率不齊就急診或住院 


高血壓（收縮壓 mmHg ） *** 
141 ～ 150 
151 ～ 155 
>155 
由于嚴(yán)重高血壓就急診或住院 


高血壓（舒張壓 mmHg ） *** 
91 ～ 95 
96 ～ 100 
>100 
由于嚴(yán)重高血壓就急診或住院 


低血壓（收縮壓） mmHg*** 
85 ～ 89 
80 ～ 84 
<80 
由于低血壓休克就急診或住院 


呼吸頻率（次 /min ） 
17 ～ 20 
21 ～ 25 
>25 
需氣管插管 




* 引自中國(guó)預(yù)防接種手冊(cè),， 受試者應(yīng)在靜止?fàn)顟B(tài)進(jìn)行檢測(cè) 
** 口溫；檢測(cè)前沒(méi)有喝熱的或冷的飲料或吸煙 
*** 血壓異常的判斷需與使用疫苗前的基線血壓值對(duì)比,，進(jìn)行具體分析,。 
 表 3 全身反應(yīng)分級(jí)表 
 



全身反應(yīng) 
輕度（ 1 級(jí)） 
中度（ 2 級(jí)） 
嚴(yán)重（ 3 級(jí)） 
潛在的生命危脅（ 4 級(jí)） 


變態(tài)反應(yīng) 
瘙癢無(wú)皮疹 
局部蕁麻疹 
廣泛蕁麻疹，血管性水腫 
嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng) 


頭痛 
不影響活動(dòng),，無(wú)需治療 
一過(guò)性,，稍有影響活動(dòng)，需治療（多次使用非麻醉性止痛藥） 
嚴(yán)重影響日?；顒?dòng),，初始麻醉劑治療有反應(yīng) 
頑固性，重復(fù)麻醉劑治療,。急診或住院 


疲勞,、乏力 
正常活動(dòng)減弱＜ 48 小時(shí),，不影響活動(dòng) 
正?；顒?dòng)減弱 20% ～ 50% ＞ 48 小時(shí)，稍影響活動(dòng) 
正?；顒?dòng)減弱＞ 50% ,，嚴(yán)重影響日常活動(dòng),，不能工作 
不能自理,，急診或住院 


惡心、嘔吐 
1 ～ 2 次 /24 小時(shí),，攝入基本正常且不影響活動(dòng) 
2 ～ 5 次 /24 小時(shí),，攝入顯著降低，或活動(dòng)受限 
24 小時(shí)內(nèi)＞ 6 次，無(wú)明顯攝入,，需靜脈輸液 
由于低血壓休克需要住院或其他途徑營(yíng)養(yǎng) 


腹瀉 
輕微或一過(guò)性,， 2 ～ 3 次稀便 / 天，或輕微腹瀉持續(xù)小于 1 周 
中度或持續(xù)性,， 
 
4 ～ 5 次 / 天,，或腹瀉＞ 1 周 
＞ 6 次水樣便 / 天，或血樣腹瀉,，直立性低血壓,，電解質(zhì)失衡，需靜脈輸液＞ 2L 
低血壓休克,，需 
 
住院治療 


肌肉痛 
不影響日?；顒?dòng) 
非注射部位肌肉觸痛，稍影響日?；顒?dòng) 
重度肌肉觸痛,，嚴(yán)重影響日常活動(dòng) 
癥狀明顯,，肌肉壞死,，急診或住院 


咳嗽 
一過(guò)性，無(wú)需治療 
持續(xù)咳嗽,，治療有效 
陣發(fā)咳嗽,，治療無(wú)法控制 
急診或住院 


其它不適或臨床上的不良反應(yīng) ( 依據(jù)相應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn) ) 
不影響活動(dòng) 
稍有影響活動(dòng)不需藥物治療 
嚴(yán)重影響日常活動(dòng)需要藥物治療 
 




2,、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(表4 ～ 6) 
由于實(shí)驗(yàn)室所有指標(biāo)作為參考標(biāo)準(zhǔn)須依據(jù)所規(guī)定的正常值而定 , 因此需提供規(guī)定的正常 
 值范圍來(lái)證明其合理可行性,，以下僅供參考。 
 表 4 血生化指標(biāo)分級(jí)表 
 



血清 
輕度（ 1 級(jí)） 
中度（ 2 級(jí)） 
嚴(yán)重（ 3 級(jí)） 
潛在的生命危脅（ 4 級(jí)） 


肝功能－ ALT,AST 由影響因素引起的升高 
1.25 ～ 2.5 ×ULN* 
2.6 ～ 5 
 
×ULN 
5.1 ～ 10 
 
×ULN 
>10×ULN 


肌酐 
1.1 ～ 1.5×ULN 
1.6 ～ 3.0×ULN 
3.1 ～ 6×ULN 
>6×ULN 


BUN 
1.25 ～ 2.5×ULN 
2.6 ～ 5×ULN 
5.1 ～ 10×ULN 
>10×ULN 


膽紅素 : 由影響因素引起的升高但功能檢查正常 
1.1 ～ 1.5×ULN 
1.6 ～ 2.0×ULN 
2.0 ～ 3.0×ULN 
>3.0×ULN 


膽紅素 : 由影響因素引起的升高伴隨肝功能檢查指標(biāo)的升高 
1.1 ～ 1.25×ULN 
1.26 ～ 1.5×ULN 
1.51 ～ 1.75×ULN 
>1.75×ULN 


胰酶 - 淀粉酶,，脂肪酶 
1.1 ～ 1.5×ULN 
1.6 ～ 2.0×ULN 
2.1 ～ 5.0×ULN 
>5.0×ULN 


CPK-mg/dL 
1.25 ～ 1.5×ULN 
1.6 ～ 3.0×ULN 
3.1 ～ 10×ULN 
>10×ULN 




*“ULN”：為正常值范圍之上限 
#在毒性評(píng)價(jià)和結(jié)論中的臨床癥狀需與每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)共同描述,，并在研究中進(jìn)行監(jiān)查 
 表 5 血液檢查分級(jí)表 
 



血液 
輕度（ 1 級(jí)） 
中度（ 2 級(jí)） 
嚴(yán)重（ 3 級(jí)） 
潛在的生命危脅（ 4 級(jí)） 


血紅蛋白（女性）（ g/dL ） 
12.0 ～ 13.0 
10.0 ～ 11.9 
8.0 ～ 9.9 
<8.0 


血紅蛋白（女性）與試驗(yàn)前比較的變化（ gm/dL ） 
增長(zhǎng)～ 1.5 
1.6 ～ 2.0 
2.1 ～ 5.0 
>5.0 


血紅蛋白（男性）（ gm/dL ） 
12.5 ～ 14.5 
10.5 ～ 12.4 
8.5 ～ 10.4 
<8.5 


血紅蛋白（男性）與試驗(yàn)前比較的變化（ gm/dL ） 
增長(zhǎng)～ 1.5 
1.6 ～ 2.0 
2.1 ～ 5.0 
>5.0 


白細(xì)胞升高 
 
（個(gè) /mm 3 ） 
>13,000/mm3 
13,000 ～ 
 
15,000/mm3 
15,000 ～ 
 
30,000/mm3 
>30,000 


白細(xì)胞降低 
 
（個(gè) /mm 3 ） 
2500 ～ 3500 
1500 ～ 2499 
1000 ～ 1499 
<1000 


凝血時(shí)間－由影響因素引起的延長(zhǎng) 
1.0 ～ 1.10×ULN 
1.11 ～ 1.20×ULN 
1.21 ～ 1.25×ULN 
>1.25×ULN 


局部促凝血酶原激酶時(shí)間－由影響因素引起的延長(zhǎng) 
1.0 ～ 1.2×ULN 
1.21 ～ 1.4×ULN 
1.41 ～ 1.5×ULN 
>1.5×ULN 




**“ULN”：為正常值范圍之上限 


 表 6 尿液檢查分級(jí)表 
 



尿 
輕度（ 1 級(jí)） 
中度（ 2 級(jí)） 
嚴(yán)重（ 3 級(jí)） 
潛在的生命危脅（ 4 級(jí)） 


蛋白 
微量 
1+ 
2+ 
>2+ 


尿糖 
微量 
1+ 
2+ 
>2+ 


血細(xì)胞（鏡檢） 
 
每個(gè)高倍視野下的紅細(xì)胞數(shù)（ rbc/hpf ） 
1 ～ 10 
11 ～ 50 
>50 或 / 和密布血細(xì)胞 
住院治療或需輸入濃縮血細(xì)胞 







 以上表中的分級(jí)指標(biāo)并不推薦用于所有疫苗臨床試驗(yàn)的健康志愿者的安全性監(jiān)測(cè)，也不代表涵蓋了所有安全性的監(jiān)測(cè)指標(biāo),，建議選取適宜的監(jiān)測(cè)指標(biāo)用于相應(yīng)的預(yù)防性疫苗的臨床試驗(yàn)受試者,。



 鑒于健康嬰幼兒的部分生理指標(biāo)與成人明顯不同，建議在具體應(yīng)用時(shí)結(jié)合臨床研究的具體情況進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整,。



 （二）不良反應(yīng)強(qiáng)度分級(jí)的一般評(píng)估原則

 對(duì)于上面分級(jí)表中未涉及的臨床異常情況,，按照下列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)度分級(jí)評(píng)估：

 1級(jí) 輕度 短時(shí)間的不適（＜48小時(shí)），無(wú)需醫(yī)療,；

 2級(jí) 中度 輕度到中度限制日?；顒?dòng)，不需要或只需要少量的醫(yī)療干預(yù),；

 3級(jí) 重度 顯著地限制日?；顒?dòng),，需要日常生活照顧，需要醫(yī)療,，可能需要住院,；

 4級(jí) 危及生命 極度限制日常活動(dòng),，顯著地需要日常生活照顧，需要醫(yī)療和住院,；



 （三）嚴(yán)重的或危及生命的不良反應(yīng)

 預(yù)防性疫苗的臨床研究中,，發(fā)生由臨床醫(yī)師認(rèn)定的任何嚴(yán)重的或危及生命的臨床事件，其強(qiáng)度均被認(rèn)為是4級(jí),，包括：癲癇,、昏迷、手足抽搐,、糖尿病酮酸中毒,、彌散性血管內(nèi)凝血、彌散性瘀斑,、麻痹或癱瘓,、急性精神病、嚴(yán)重抑郁癥等,。



 嚴(yán)重的或罕見(jiàn)的不良反應(yīng)常需要大量樣本的臨床研究才能發(fā)現(xiàn),，有時(shí)可能需通過(guò)上市后進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)。但在上市前的臨床研究中,，應(yīng)盡可能的增大樣本量,，以期發(fā)現(xiàn)少見(jiàn)或罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。而作為主要適用人群為健康個(gè)體并包括嬰幼兒的疫苗而言,，對(duì)其安全性的要求較其他藥品更為嚴(yán)格,，考慮更為慎重。如在必要的情況下,，還可進(jìn)行以安全性觀察指標(biāo)作為臨床評(píng)價(jià)終點(diǎn)的臨床研究,，樣本量最低則需符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。



 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)預(yù)防性疫苗臨床研究的情況,，適時(shí)對(duì)本指導(dǎo)原則進(jìn)行修訂和完善,。