• 【發(fā)布單位】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號(hào)】國(guó)食藥監(jiān)注[2006]444號(hào)
• 【發(fā)布日期】2006-08-29
• 【生效日期】2006-08-29
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則--臨床試驗(yàn)資料綜述

化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則--臨床試驗(yàn)資料綜述

(國(guó)食藥監(jiān)注[2006]444號(hào))





各省、自治區(qū),、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)藥物研發(fā)工作,，保證藥物研發(fā)質(zhì)量,，國(guó)家局組織制定了《化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)、立題目的與依據(jù),、藥學(xué)研究資料綜述》,、《化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述、臨床試驗(yàn)資料綜述》和《已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等6個(gè)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,，現(xiàn)印發(fā)你們,，請(qǐng)參照?qǐng)?zhí)行。





 附件：1．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)

 2．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――立題目的與依據(jù)

 3．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥學(xué)研究資料綜述

 4．化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述

 5．化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗(yàn)資料綜述

 6．已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則



 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○六年八月二十九日





化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗(yàn)資料綜述



 一,、概述



 按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二的要求,，化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)提供的第28項(xiàng)申報(bào)資料為“國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述”。



 目前國(guó)內(nèi)尚無該綜述撰寫的指導(dǎo)性文件?，F(xiàn)參考人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（簡(jiǎn)稱ICH）申報(bào)資料中通用技術(shù)文件（The Common Technical Document）臨床部分的相關(guān)技術(shù)要求,，在充分考慮國(guó)內(nèi)藥品注冊(cè)現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，制定“臨床試驗(yàn)資料綜述”撰寫的技術(shù)指導(dǎo)原則（以下簡(jiǎn)稱本指導(dǎo)原則）,，其格式和內(nèi)容與“化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則”系列指導(dǎo)原則中“主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)”和“臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫的格式與內(nèi)容”技術(shù)指導(dǎo)原則相銜接,。



 臨床試驗(yàn)資料綜述，是藥品注冊(cè)所必需的臨床信息的總結(jié)與評(píng)價(jià),，包括臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)兩部分,。在不同注冊(cè)類別和不同注冊(cè)階段，臨床試驗(yàn)資料綜述內(nèi)容的側(cè)重不同,。



 （一）臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)



 是指與研究藥物有關(guān)的臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)信息的詳盡的事實(shí)性總結(jié),。根據(jù)國(guó)內(nèi)注冊(cè)實(shí)際，將臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)分為兩部分：



 （1）研究藥物的臨床試驗(yàn)總結(jié),；



 （2）臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié),。



 不同注冊(cè)分類藥物，其臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)可有所不同：



 （1）國(guó)內(nèi)外均未上市的藥物,，如果有相關(guān)的臨床文獻(xiàn)資料,，應(yīng)提供盡可能完善的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)；如果確系沒有相關(guān)的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)資料,，應(yīng)進(jìn)行說明,，但應(yīng)提供與臨床試驗(yàn)密切相關(guān)的生物藥劑學(xué)研究或文獻(xiàn)總結(jié)。



 （2）國(guó)外上市,、國(guó)內(nèi)尚未上市藥物,，應(yīng)提供盡可能詳細(xì)的國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)，同時(shí)該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息,。



 （3）已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種,，應(yīng)提供簡(jiǎn)要的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)，同時(shí),，該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息,。



 （二）臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)



 系根據(jù)臨床試驗(yàn)總結(jié),、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)、臨床試驗(yàn)報(bào)告的信息,，結(jié)合非臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),，在分析與評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上權(quán)衡利弊，得出相應(yīng)結(jié)論,。



 （三）在不同注冊(cè)階段,，所提供的臨床試驗(yàn)資料綜述的內(nèi)容有所不同



 申報(bào)臨床時(shí)，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià),；



 申報(bào)生產(chǎn)上市時(shí)，除提供臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)外,，還應(yīng)提供研究藥物的臨床試驗(yàn)總結(jié),。



 圍繞立題，申請(qǐng)人應(yīng)提供完善的臨床信息總結(jié)和評(píng)價(jià),，充分體現(xiàn)出藥物研發(fā)系統(tǒng)性的特征,，內(nèi)容銜接應(yīng)有邏輯性，思路應(yīng)清晰,。



 二,、臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容



 （一）臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)



 臨床試驗(yàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)，均采用下述框架和邏輯順序撰寫：



 ? 生物藥劑學(xué)研究總結(jié)



 ? 臨床藥理學(xué)研究總結(jié)



 ? 臨床有效性總結(jié)



 ? 臨床安全性總結(jié)



 ? 研究報(bào)告列表與文獻(xiàn)



 另外,，本資料的撰寫應(yīng)為臨床試驗(yàn)方案及說明書內(nèi)容提供相應(yīng)的依據(jù),。



 1、臨床試驗(yàn)總結(jié)



 1.1生物藥劑學(xué)研究總結(jié)



 目的是為劑型設(shè)計(jì)提供依據(jù),。



 首先列出試驗(yàn)結(jié)果或文獻(xiàn),，包括：（1）體外溶出度研究；（2）生物利用度（BA）或生物等效性（BE）研究或文獻(xiàn),。



 然后依據(jù)上述試驗(yàn)及文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié),，重點(diǎn)為：



 ? 處方和工藝改變對(duì)體外溶出度、BA和BE影響的證據(jù),；



 ? 食物對(duì)BA與BE影響的證據(jù),；



 ? 體外溶出與BA相關(guān)的證據(jù)；



 ? 不同劑型BA,、BE比較,。



 最后，根據(jù)對(duì)藥物體外溶出度研究與文獻(xiàn),、BA或BE研究或文獻(xiàn)的分析,，提供劑型確定的思路和依據(jù)。



 1.2臨床藥理學(xué)研究總結(jié)



 臨床藥理學(xué)研究（或文獻(xiàn)）的目的是為臨床試驗(yàn)提供指導(dǎo),。根據(jù)以下撰寫內(nèi)容,，首先列出試驗(yàn)結(jié)果及文獻(xiàn)結(jié)果,，然后進(jìn)行總結(jié)。



 （1）人體生物材料研究（或文獻(xiàn)）,，重點(diǎn)為通透性研究（如腸道吸收,、血腦屏障通過情況）、蛋白結(jié)合情況,、肝臟代謝情況,、與代謝有關(guān)的藥物相互作用情況等。



 （2）人體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究,、藥效學(xué)（PD ）研究,。總結(jié)不同受試人群,、內(nèi)在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）對(duì)PK和PD的影響,，為不同目標(biāo)適應(yīng)癥人群（如兒童、老年患者,、肝腎功能不全患者）用藥劑量及劑量調(diào)整提供依據(jù),。



 （3）橋接研究?？偨Y(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息,，提供國(guó)外橋接研究的證據(jù)。



 1.3臨床有效性總結(jié)



 分別敘述研究藥物對(duì)每個(gè)申報(bào)適應(yīng)癥的有效性,。列出與有效性評(píng)價(jià)有關(guān)的臨床試驗(yàn),，包括量效關(guān)系研究、有效性比較研究,、遠(yuǎn)期有效性研究,、不同人群的有效性研究等結(jié)果。



 對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重點(diǎn)與特殊點(diǎn)進(jìn)行分析,，如隨機(jī)化,、雙盲、對(duì)照藥選擇及依據(jù),、受試者選擇,、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特殊點(diǎn)、主要及次要研究終點(diǎn),、用藥及觀察周期以及既定研究結(jié)果的分析方法等,。



 必要時(shí)可引用非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)，如支持用法用量的依據(jù)等,。



 具體撰寫過程中,，宜采用文字、圖、表等適宜的方式,。有多個(gè)臨床試驗(yàn)的藥物,，應(yīng)總結(jié)所有有效性的數(shù)據(jù)，包括支持結(jié)論和不支持結(jié)論的數(shù)據(jù),。通常采用兩種分析方法：一為臨床試驗(yàn)結(jié)果匯總分析,，一為臨床試驗(yàn)結(jié)果間的比較。只有單個(gè)臨床試驗(yàn)的藥物,，僅就單個(gè)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié),。



 總結(jié)的具體內(nèi)容包括：



 1.3.1受試人群



 簡(jiǎn)要描述基線水平人口學(xué)和其他特征，包括疾病特征（嚴(yán)重程度,、持續(xù)時(shí)間）,、治療情況、入選與排除標(biāo)準(zhǔn),；不同受試人群基線水平的差異,；受試人群與上市后擬用人群的不同；對(duì)脫落病人數(shù),、時(shí)間、原因進(jìn)行評(píng)估,。



 1.3.2有效性研究結(jié)果及比較



 撰寫重點(diǎn)如下：



 （1）對(duì)所有的用于有效性評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)結(jié)果（包括不支持該研究結(jié)論的結(jié)果和陰性結(jié)果）進(jìn)行分析和比較,。分析的重點(diǎn)為：研究終點(diǎn)、對(duì)照組,、用藥及觀察周期,、統(tǒng)計(jì)方法、受試人群,、劑量等,。



 （2）臨床試驗(yàn)之間比較的重點(diǎn)為主要研究終點(diǎn)。如主要研究終點(diǎn)涉及不同的變量或時(shí)間點(diǎn)時(shí),，應(yīng)對(duì)從所有臨床試驗(yàn)中獲取的重要信息進(jìn)行綜合比較,。



 （3）提供療效的置信區(qū)間。



 （4）設(shè)計(jì)相同的臨床試驗(yàn)結(jié)果間有重要的不同時(shí),，應(yīng)該描述和討論,。



 （5）如果進(jìn)行臨床試驗(yàn)薈萃分析，應(yīng)該說明其設(shè)計(jì)和分析方案,。



 （6）橋接研究,。總結(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息,，提供橋接研究的證據(jù),。



 1.3.3不同受試人群間結(jié)果比較



 目的是了解不同人群間治療結(jié)果是否一致。



 進(jìn)行多個(gè)臨床試驗(yàn)間的橫向比較分析，評(píng)價(jià)人口學(xué)因素（年齡,、性別和種族）和其他既定的或相關(guān)的內(nèi)在因素或外在因素對(duì)療效的影響,。受試者為兒童的臨床試驗(yàn),，應(yīng)常規(guī)分析兒童人群的有效性,。



 1.3.4與推薦劑量和給藥方法相關(guān)的臨床信息



 參考非臨床試驗(yàn)結(jié)果，總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué),、藥理毒理學(xué)研究,、對(duì)照臨床試驗(yàn)與非對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，提供支持推薦劑量（首劑劑量,、最大劑量,、個(gè)體化用藥指導(dǎo)等）和給藥方法的依據(jù)。



 1.3.5長(zhǎng)期療效與耐受性問題



 目的是為了解研究藥物長(zhǎng)期療效情況,，是否存在耐受性問題。



 提供有長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)的病人數(shù)量以及藥物暴露時(shí)間的臨床資料,，分析隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)其療效持續(xù)或減弱的數(shù)據(jù),。此類分析應(yīng)主要針對(duì)有對(duì)照的臨床試驗(yàn)，尤其是那些收集長(zhǎng)期療效的數(shù)據(jù)的研究,。在長(zhǎng)期療效觀察的臨床試驗(yàn)中,，應(yīng)考慮早期治療中斷或改用其他治療方法對(duì)有效性結(jié)果的影響。



 1.4臨床安全性總結(jié)



 總結(jié)所有與安全性相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)數(shù)據(jù),。只要使用過至少一次受試藥物的受試者均應(yīng)列入安全性分析,。



 從以下四個(gè)方面，整理與安全性有關(guān)的數(shù)據(jù)：



 ? 用藥/暴露情況（用藥劑量,、用藥時(shí)間,、用藥病例數(shù)）。



 ? 一般不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常,。



 ? 嚴(yán)重不良事件和重要不良事件,。



 ? 不良反應(yīng)。



 1.4.1用藥/暴露情況



 首先列出分析數(shù)據(jù),，包括非臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn),、與臨床安全性相關(guān)的臨床結(jié)果、特殊安全性問題,。



 1.4.1.1用藥/暴露程度



 對(duì)各期臨床試驗(yàn)中的藥物暴露程度進(jìn)行總結(jié),。在撰寫過程中應(yīng)對(duì)下述幾點(diǎn)進(jìn)行考慮：



 （1）如果存在多種用藥劑量或用藥周期，應(yīng)按特定的劑量和周期對(duì)受試者數(shù)量進(jìn)行歸納,。



 （2）不良事件與藥物劑量相關(guān)時(shí),，列出所有受試者中單次最大用藥劑量、最長(zhǎng)持續(xù)用藥時(shí)間的劑量、累計(jì)最大用藥劑量,。必要時(shí)列出受試者平均每日用藥量,。



 （3）按公斤體重或體表面積計(jì)算劑量的藥物，應(yīng)列出單位公斤體重或單位體表面積的劑量,，因?yàn)榭梢愿锰崾舅幬锱c不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常的相關(guān)性,。



 1.4.1.2 受試人群例數(shù)及特征



 簡(jiǎn)單描述總用藥例數(shù)及受試人群的有關(guān)特征，包括疾病的嚴(yán)重程度,，是否住院治療,，是否有肝、腎功能損害,，是否有合并癥,，合并用藥情況，受試者所在地區(qū),。提供不同適應(yīng)癥的人口學(xué)特征,。



 1.4.2不良事件



 1.4.2.1 一般不良事件



 總結(jié)與比較試驗(yàn)藥與對(duì)照藥不良事件情況：（1）不良事件種類；（2）嚴(yán)重程度,；（3）持續(xù)的時(shí)間,；（4）處理情況；（5）轉(zhuǎn)歸,。不良事件應(yīng)包括與治療相關(guān)和不相關(guān)者,。



 常見的與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素包括劑量，按公斤體重或體表面積劑量,，用藥方法，治療周期,，總劑量,，年齡、性別,、種族等人口學(xué)特征,，合并用藥，肝腎功能等基線特征,，有效性結(jié)果,，藥物濃度。



 1.4.2.2 死亡



 所有死亡病例均應(yīng)列出,，包括治療結(jié)束后短期內(nèi)死亡病例,，或之后發(fā)生的與臨床試驗(yàn)可能相關(guān)的死亡。根據(jù)各個(gè)臨床試驗(yàn)和匯總臨床試驗(yàn)中的死亡率情況,，對(duì)死亡病例應(yīng)該逐個(gè)審查和分析,，考慮總體死亡率和特殊原因致死情況，分析死亡與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。如將死亡原因歸于合并癥應(yīng)非常慎重,。



 1.4.2.3 嚴(yán)重不良事件



 列出所有嚴(yán)重不良事件及發(fā)生率并分析與相關(guān)因素的關(guān)系,，尤其是長(zhǎng)期用藥情況。



 1.4.2.4重要不良事件



 導(dǎo)致停藥的不良事件首先假定與藥物治療有關(guān),，然后對(duì)停藥原因進(jìn)行分析,，應(yīng)該進(jìn)行不同研究組間停藥率的比較。分析重要不良事件與相關(guān)因素的關(guān)系,。



 1.4.2.5 不良事件分析按器官系統(tǒng)分類



 嚴(yán)重不良事件,、重要不良事件的因果關(guān)系和危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià)，通常非常復(fù)雜,。按有關(guān)的事件進(jìn)行分組,，對(duì)于理解安全性全貌有較為重要的價(jià)值；按器官系統(tǒng)總結(jié)和分析不良事件便于理解藥物與事件的相關(guān)性,，不良事件按器官系統(tǒng)總結(jié)并冠以器官系統(tǒng)名稱,，按不良事件發(fā)生率的降序排列。



 如果不良事件以綜合征的形式出現(xiàn),，應(yīng)另欄總結(jié),。



 1.4.2.6 不良事件分析



 分析不良事件與藥物的相關(guān)性。受試藥和對(duì)照藥的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析,，比較受試組和對(duì)照組不良事件的發(fā)生率,，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重程度及因果判斷分類進(jìn)行。必要時(shí),，還應(yīng)分析其與給藥劑量,、給藥時(shí)間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性,。



 描述不良事件應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語(yǔ)。



 合并安全性分析（Pooled Safety Analyses）是常用的一種分析方法,，在人群,、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、劑量,、用藥周期,、不良事件檢查方法相同情況下采用。



 可以采用合并安全性分析的臨床試驗(yàn)包括：



 ? 對(duì)照研究,。合并是大多數(shù)常見不良事件信息的最佳來源,，并且能區(qū)別藥物相關(guān)的不良事件與自發(fā)事件。



 ? 所有研究,。合并有利于罕見不良事件的評(píng)價(jià),。



 ? 特定的用藥途徑,、或用藥方案、或特定的伴隨用藥的所有研究,。



 ? 通過自愿問卷調(diào)查或直接提問得出不良事件的臨床試驗(yàn),。



 ? 地區(qū)相同的臨床試驗(yàn)。



 上述情況中前兩種情況最為常用,。



 在一些情況下,，使用合并安全性分析并不能提供有價(jià)值的信息，如不良事件發(fā)生率在不同臨床試驗(yàn)間差別很大,，或一些情況非常難以解釋,，合并有可能掩蓋真實(shí)的差異。不適宜采用合并安全性分析者,，可以采用個(gè)別研究分析方法(individual study report),。



 1.4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)評(píng)價(jià)



 簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)的主要變化，包括血細(xì)胞檢查,、血液生化,、尿液分析和其他適宜的數(shù)據(jù)，重點(diǎn)從下述三個(gè)層面進(jìn)行描述：



 ? 出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常數(shù)值的受試者人數(shù),；



 ? 重要的（包括導(dǎo)致停藥）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常,；



 ? 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)數(shù)值的集中趨勢(shì)（如組均值或中位值）。



 上述情況中對(duì)前兩者的評(píng)價(jià)可能更有臨床意義,。



 評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)時(shí),，應(yīng)注意各實(shí)驗(yàn)室檢查值的一致性，并對(duì)合并情況進(jìn)行說明,。



 分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的意義和可能與研究藥物的關(guān)系,，如分析與用藥劑量、藥物濃度的關(guān)系,，繼續(xù)用藥是否轉(zhuǎn)為正常以及是否需要合并用藥,；分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常與上述不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。



 1.4.4與安全性相關(guān)的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn)



 提供與安全性相關(guān)的癥狀,、體征、心電圖,、影像檢查結(jié)果等的總結(jié),，其分析方法同實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析方法。



 1.4.5特殊人群的安全性



 1.4.5.1 內(nèi)在因素



 總結(jié)內(nèi)在因素與個(gè)體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù),。用兒童作為受試人群時(shí),，應(yīng)分析兒童用藥的安全性。



 1.4.5.2 外在因素



 總結(jié)外在因素與個(gè)體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù),。



 1.4.5.3 藥物相互作用



 藥物與藥物,，或藥物與食物的相互作用在臨床藥理學(xué)部分總結(jié),。但是與安全性相關(guān)部分應(yīng)在此總結(jié)。



 1.4.5.4 孕婦及哺乳期婦女



 總結(jié)所有的孕婦和哺乳期婦女用藥的安全性信息,。



 1.4.5.5 藥物過量



 總結(jié)并討論與藥物過量相關(guān)的信息,，包括癥狀/體征、實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn),、治療措施,、解毒劑等。如有可能,，應(yīng)提供解毒劑和透析的療效信息,。



 1.4.5.6 藥物濫用



 總結(jié)動(dòng)物和人體發(fā)生依賴可能性的信息。提供易感人群相關(guān)信息,。



 1.4.5.7 停藥與反跳



 總結(jié)與停藥和反跳作用相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果,，如病情加重等，應(yīng)分析是否與停藥有關(guān),。提供用于評(píng)價(jià)療效減退或反跳作用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)與分析結(jié)果,。



 1.4.5.8 對(duì)操作控制能力的影響或?qū)φJ(rèn)知能力的損害



 1.4.6 上市后數(shù)據(jù)



 如果藥物已經(jīng)上市，申請(qǐng)人應(yīng)提供上市后臨床數(shù)據(jù)的總結(jié),。



 2,、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)



 本部分為依據(jù)文獻(xiàn)資料（國(guó)外、國(guó)內(nèi)）撰寫,，其格式與內(nèi)容要求同“臨床試驗(yàn)總結(jié)”部分,。



 (二) 臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)



 撰寫時(shí)應(yīng)注重以下幾方面的內(nèi)容：



 ? 描述和解釋研究藥物的全部臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況；



 ? 評(píng)價(jià)臨床設(shè)計(jì)與實(shí)施的質(zhì)量,，包括臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的執(zhí)行情況,；



 ? 簡(jiǎn)述臨床陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)；



 ? 依據(jù)相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)論,，提供獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,；



 ? 提供與有效性或安全性有關(guān)的問題，并說明這些問題是如何評(píng)價(jià)和解決的,；



 ? 探索尚未解決的問題,，說明其不影響審評(píng)的理由，并提供解決這些問題的計(jì)劃,；



 ? 解釋一些重要的或不常見的處方信息,。



 1、立題分析



 目的是提供支持立題假設(shè)的依據(jù),。



 重點(diǎn)分析與討論下述問題,，并提供對(duì)研究藥物立題的結(jié)論性評(píng)價(jià)。



 （1）研究藥物藥學(xué)分類確證,；



 （2）研究藥物擬治療,、預(yù)防或診斷的目標(biāo)適應(yīng)癥,；



 （3）研究藥物的科學(xué)背景；



 （4）簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)項(xiàng)目（包括進(jìn)行中或?qū)⒁M(jìn)行的臨床試驗(yàn),，以及提交申請(qǐng)的基礎(chǔ)）及計(jì)劃使用的國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),；



 （5）對(duì)研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過程進(jìn)行分析時(shí)，注意與現(xiàn)行理論及試驗(yàn)研究進(jìn)展是否一致,。如不一致,，應(yīng)做出相應(yīng)分析,。說明是否考慮到法規(guī)的要求和注冊(cè)部門的建議,。



 2,、生物藥劑學(xué)總體評(píng)價(jià)



 目的是為劑型確定提供依據(jù)。由于劑型設(shè)計(jì)與有效性和安全性直接相關(guān),，因此,，應(yīng)分析擬上市劑型與生物利用度相關(guān)的重要問題，如劑型,、劑量,、擬上市劑型與臨床試驗(yàn)用劑型的異同、食物對(duì)用藥的影響等,，并提供相應(yīng)的結(jié)論,。



 3、臨床藥理學(xué)總體評(píng)價(jià)



 通過對(duì)研究藥物的藥代動(dòng)力學(xué),、藥效學(xué)和體外試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)的分析與評(píng)價(jià),，為臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。在分析過程中應(yīng)考慮所有相關(guān)的數(shù)據(jù),，說明其對(duì)結(jié)論的支持程度,。



 4、有效性總體評(píng)價(jià)



 提供研究藥物目標(biāo)適應(yīng)癥人群的臨床有效性數(shù)據(jù)分析,，說明這些數(shù)據(jù)對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥和處方信息的支持程度,。



 有效性評(píng)價(jià)應(yīng)該綜合考慮下述因素：



 （1）受試人群特征。包括人口學(xué)特征,、疾病分級(jí),、其他潛在的重要變異、從研究中排除的重要的人群,，以及兒童人群或老年人的入選情況,。討論受試人群和上市后擬用人群的區(qū)別。



 （2）試驗(yàn)設(shè)計(jì),。包括病人入選情況，給藥時(shí)間及觀察周期,，對(duì)照組與終點(diǎn)的選擇,，在使用不常用的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí),，應(yīng)慎重。在使用替代研究終點(diǎn)時(shí),，應(yīng)有證據(jù)表明所應(yīng)用的替代終點(diǎn)是適當(dāng)?shù)摹?


 （3）采用等效性或非劣效性檢驗(yàn)來證明有效性的試驗(yàn),，應(yīng)提供檢驗(yàn)界值設(shè)置合理的證據(jù)。



 （4）統(tǒng)計(jì)分析方法和任何對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響而需要解釋的問題,。



 （5）試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)有明顯的差異時(shí),，應(yīng)分析和說明產(chǎn)生差異的原因。



 （6）在所有受試者人群和不同亞群,，每個(gè)適應(yīng)癥的療效與劑量,、用藥方法的關(guān)系。



 （7）來自其他地區(qū)臨床數(shù)據(jù)的支持程度,；



 （8）長(zhǎng)期用藥的藥物,，應(yīng)考慮長(zhǎng)期療效和耐藥產(chǎn)生的情況；



 （9）療效與血藥濃度相關(guān)的證據(jù),；



 （10）試驗(yàn)結(jié)果的臨床意義,；



 （11）如果采用替代終點(diǎn)，說明臨床獲益程度,；



 （12）如果特殊人群的有效性所依據(jù)的臨床試驗(yàn)依據(jù)不充分,，其有效性應(yīng)該根據(jù)總?cè)巳旱男Ч馔苼砼袛唷?


 5．安全性總體評(píng)價(jià)



 重要的安全性分析應(yīng)考慮：



 （1）與研究藥物的藥理學(xué)分類相關(guān)的不良反應(yīng)；



 （2）特殊的不良反應(yīng)（如QT間期延長(zhǎng)）,；



 （3）與動(dòng)物毒理和產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的不良反應(yīng)信息,；



 （4）試驗(yàn)組與對(duì)照組的受試人群特征和藥物的暴露程度。由于安全性數(shù)據(jù)的局限性,，以其預(yù)測(cè)產(chǎn)品上市后的安全性,，應(yīng)做出適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)；



 （5）常見的不良反應(yīng),，僅對(duì)高發(fā)不良反應(yīng)進(jìn)行簡(jiǎn)要討論,。嚴(yán)重不良反應(yīng)、重要不良反應(yīng)和具有重要臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常,，應(yīng)對(duì)其發(fā)生的絕對(duì)人數(shù)和發(fā)生率進(jìn)行分析與評(píng)價(jià),；



 （6）試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)有明顯的差異時(shí)，應(yīng)做出相應(yīng)的解釋,；



 （7）分析受試者亞群中（人口學(xué)因素,、體重、合并癥,、合并用藥,、遺傳基因多態(tài)性等）任何不良事件發(fā)生率的差異；



 （8）不良反應(yīng)與用藥劑量,、用藥間隔,、用藥周期及給藥方法的關(guān)系,；



 （9）長(zhǎng)期用藥的安全性；



 （10）預(yù)防,、減輕或處理不良反應(yīng)的方法,；



 （11）過量反應(yīng)、反跳現(xiàn)象,、藥物依賴性,、濫用情況；



 （12）上市后世界范圍內(nèi)臨床應(yīng)用的情況,；任何已經(jīng)證實(shí)的新的,，或不同的安全性問題；管理部門對(duì)安全性問題的反應(yīng),；



 （13）其他地區(qū)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)本試驗(yàn)的支持程度,。



 6、獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估



 將前述的生物藥劑學(xué),、臨床藥理學(xué),、有效性和安全性結(jié)論綜合，進(jìn)行研究藥物總體的獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,。在分析時(shí)關(guān)注如下問題：



 （1）每個(gè)目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性,。



 （2）明顯的安全性問題以及所能采取的防范措施。



 （3）量效關(guān)系,，劑量與毒性的關(guān)系,，適宜的劑量范圍，以及用藥方法,。



 （4）不同人群（年齡,、性別、種族,、器官功能狀態(tài),、疾病的嚴(yán)重程度，遺傳多態(tài)性）的安全有效性,。



 （5）不同年齡組兒童的安全性數(shù)據(jù),。



 （6）任何已知和潛在的食物-藥物、藥物-藥物相互作用的危險(xiǎn)因素,，并提供研究藥物的推薦用法,。



 （7）對(duì)操作控制能力的影響。



 三,、名詞解釋



 1,、種族因素（Ethnic Factors）：是指與種族或按相同的特征和生活習(xí)慣群聚的大量人群相關(guān)的因素。



 2、內(nèi)在因素（Intrinsic Factors）：是有助于限定和確證某一亞群的因素,，它可能對(duì)臨床數(shù)據(jù)能否從一個(gè)地區(qū)外推到另一地區(qū)產(chǎn)生影響,。內(nèi)在因素包括：遺傳多態(tài)性、年齡,、性別、身高,、體重,、瘦體重（又名去脂體重）、器官功能不全,。



 3,、外在因素（Extrinsic Factors）：是指與居住的環(huán)境、文化和行為特征有關(guān)的因素,。包括地區(qū)的社會(huì)和文化特點(diǎn)（如醫(yī)療現(xiàn)狀）,、飲食、吸煙,、嗜酒,、污染情況、光照情況,、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況,、用藥的依從性，更為重要的是不同地區(qū)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的可信度以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施的實(shí)際情況,。



 4,、嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event）:指在任何劑量時(shí)發(fā)生的非預(yù)期的以下臨床事件：死亡；危及生命,；需要住院治療或延長(zhǎng)目前的住院治療時(shí)間,；導(dǎo)致持續(xù)的或顯著的功能喪失，或?qū)е孪忍煨曰位虺錾毕荨?


 5,、重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除嚴(yán)重不良事件外,，任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和加用其他重要治療）的不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常,。



 四,、參考文獻(xiàn)



 1、 The Common Technical Document For The Registration Of Pharmaceuticals For Human Use Efficacy