• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2006]639號
• 【發(fā)布日期】2006-12-19
• 【生效日期】2006-12-19
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

(國食藥監(jiān)注[2006]639號)





各省、自治區(qū),、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)藥物研究工作,，保證藥物研究質(zhì)量，國家局組織制定了《抗HIV藥物非臨床藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等4個(gè)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)予發(fā)布,，請參照執(zhí)行,。



 附件：1．抗HIV藥物非臨床藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則?

 2．手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則?

 3．藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則?

 4．細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則





 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○六年十二月十九日





細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則



 一、概述



 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物是指能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞生長,、增殖的一類化療藥物,，作用機(jī)制包括抑制腫瘤細(xì)胞核酸或蛋白質(zhì)的合成、干擾大分子物質(zhì)代謝,、干擾微管系統(tǒng),、抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶等。



 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物是目前治療惡性腫瘤的主要手段之一,。此類藥物在殺滅或抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí),，也會對機(jī)體的正常細(xì)胞（尤其是代謝旺盛的細(xì)胞）產(chǎn)生影響，通常在藥效劑量下就會導(dǎo)致病人出現(xiàn)不良反應(yīng),。此類藥物的上述特點(diǎn)決定了其非臨床研究與其他藥物相比,，具有一定的特殊性。



 本指導(dǎo)原則僅代表目前對細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究的一般性認(rèn)識,，旨在為細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物的非臨床研究提供技術(shù)指導(dǎo)和參考,。由于指導(dǎo)原則不可能涵蓋細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物開發(fā)中的所有情況，所以具體藥物的非臨床研究應(yīng)在本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上,，根據(jù)藥物的自身特點(diǎn)制訂研究方案,。



 本指導(dǎo)原則主要適用于創(chuàng)新性細(xì)胞毒類抗腫瘤化學(xué)藥物（見注釋1），內(nèi)容重點(diǎn)闡述細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究的特殊性,，凡與既往頒布指導(dǎo)原則內(nèi)容重復(fù)的部分,，文中不再贅述，請參照有關(guān)指導(dǎo)原則執(zhí)行,。



 二,、有效性研究



 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物有效性研究的目的主要是探索受試物的作用機(jī)制、作用強(qiáng)度以及對不同類型腫瘤的敏感性等,，為安全性評價(jià)以及臨床試驗(yàn)中給藥方案,、瘤種的選擇等提供參考信息,。



 由于研究方法的局限性，目前細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物有效性研究的結(jié)果并不能準(zhǔn)確地預(yù)測受試物的臨床療效,。注冊申請人應(yīng)充分意識到細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物有效性研究的不確定性,，及其為藥物研發(fā)帶來的風(fēng)險(xiǎn)。在有效性試驗(yàn)中應(yīng)重視探索藥物的作用機(jī)制,，使模型盡可能模擬臨床腫瘤病人的實(shí)際情況,，以降低開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。



 （一）體外試驗(yàn)



 體外試驗(yàn)主要用于篩選候選化合物,，初步了解受試物的作用機(jī)制,、敏感腫瘤類型和作用強(qiáng)度，為隨后進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)提供參考,。



 作用機(jī)制研究（如藥物作用靶點(diǎn),、細(xì)胞周期特異性等）對于預(yù)測受試物的有效性和安全性，完善非臨床和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)具有重要意義,，此部分研究應(yīng)伴隨開發(fā)進(jìn)程不斷深入,。對于創(chuàng)新性藥物,，必要的作用機(jī)制研究資料應(yīng)在申請臨床試驗(yàn)時(shí)提交,。



 在體外培養(yǎng)的不同人腫瘤細(xì)胞系中加入不同濃度的受試物，采用磺酰羅丹明染色法（SRB法）,、四氮唑鹽還原法（MTT法）,、集落形成法、臺盼蘭染色法等方法進(jìn)行檢測,，計(jì)算受試物的半數(shù)抑制濃度（IC50）,，并與陽性對照藥進(jìn)行比較，可初步預(yù)測受試物的作用強(qiáng)度和對不同類型腫瘤細(xì)胞的敏感性,。應(yīng)根據(jù)受試物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),、理化性質(zhì)和作用機(jī)制確定體外試驗(yàn)采用的研究方法。例如,，以線粒體為作用靶點(diǎn)的受試物不宜采用四氮唑鹽還原法,。



 在選擇腫瘤細(xì)胞系時(shí)應(yīng)考慮到細(xì)胞的生長和增殖速率。除非有充分證據(jù)證明受試物僅作用于特定的人體細(xì)胞靶點(diǎn),，一般應(yīng)至少選用12種人癌細(xì)胞系進(jìn)行試驗(yàn),。試驗(yàn)還應(yīng)考察受試物對耐藥腫瘤細(xì)胞系和正常人源細(xì)胞的作用和影響。受試物與細(xì)胞共培養(yǎng)的時(shí)間一般為48~72 小時(shí),，貼壁細(xì)胞需先貼壁24 小時(shí)后再給藥,。試驗(yàn)應(yīng)設(shè)陽性和陰性對照組，陽性對照為化學(xué)結(jié)構(gòu)類似,，具有相同或類似作用機(jī)制的抗腫瘤藥物,，陰性對照為溶媒對照,。試驗(yàn)至少應(yīng)重復(fù)一次。



 （二）體內(nèi)試驗(yàn)



 體內(nèi)試驗(yàn)用于進(jìn)一步考察受試物對特定類型腫瘤細(xì)胞的殺傷或抑制作用,，探索受試物產(chǎn)生藥效作用的給藥劑量,、途徑、頻率和周期等,。



 體內(nèi)試驗(yàn)通常采用動物腫瘤移植模型和人癌異體移植模型,。由于動物腫瘤移植模型與臨床療效之間的相關(guān)性不強(qiáng)，僅可用于候選化合物的初步篩選,。通常情況下,，以人癌異體移植模型試驗(yàn)結(jié)果來評價(jià)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物的有效性。



 1,、模型建立



 人癌異體移植模型試驗(yàn)通常在無胸腺鼠或聯(lián)合免疫缺陷小鼠體內(nèi)移植人癌細(xì)胞系,，觀察受試物對腫瘤生長的抑制作用。移植腫瘤的選擇主要參考體外試驗(yàn)結(jié)果,、細(xì)胞系的生物學(xué)特點(diǎn)等因素,。原則上，應(yīng)盡量選用多種人癌異體移植瘤模型,；移植的人癌細(xì)胞系在組織學(xué),、基因表達(dá)特點(diǎn)、耐藥性等方面應(yīng)與人體腫瘤盡量接近,。



 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物臨床前體內(nèi)試驗(yàn)一般至少應(yīng)選用3～4種人癌異體移植瘤模型,，試驗(yàn)至少應(yīng)重復(fù)一次。人癌細(xì)胞系移植成瘤后,，應(yīng)傳2~3代后再用于體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn),。為了保持移植瘤的生物學(xué)特性和遺傳特性，移植瘤體內(nèi)傳代應(yīng)少于15~20代,。



 2,、試驗(yàn)設(shè)計(jì)



 腫瘤移植部位主要在皮下，也包括原位和腹腔等,。通常待移植腫瘤生長至少達(dá)100mm3后,，再將動物隨機(jī)分組給藥。一般包括高,、中,、低3個(gè)劑量的給藥組、陽性對照組和陰性對照組,。每組至少6只動物,。給藥組受試物劑量的選擇應(yīng)體現(xiàn)出量效關(guān)系，高劑量不宜超過受試物的最大耐受量（見注釋2）,。應(yīng)根據(jù)受試物的藥動學(xué)特點(diǎn)和毒性反應(yīng)等確定給藥頻率和周期,；給藥途徑盡量與推薦臨床用藥的途徑相同,。陽性對照藥一般需滿足以下條件：（1）與受試物結(jié)構(gòu)類似，作用機(jī)制相同或相近,；（2）對移植腫瘤敏感,；（3）臨床廣泛應(yīng)用且療效確切。陽性對照藥的給藥方案應(yīng)體現(xiàn)出最佳治療作用,，其劑量一般不宜超過最大耐受量,。陰性對照組給予相應(yīng)的溶劑或輔料。



 3,、檢測指標(biāo)



 推薦使用測量瘤徑的方法,，動態(tài)觀察受試物的抗腫瘤效應(yīng)。腫瘤直徑的測量次數(shù)根據(jù)移植瘤的生長情況而定,，一般為每周2~3次,。在試驗(yàn)中還應(yīng)觀測與藥物安全性有關(guān)的指標(biāo)，如動物體重增長和死亡率,，將治療組的數(shù)據(jù)與陽性對照組進(jìn)行比較,，對于判斷受試物的安全性和開發(fā)前景具有重要意義。試驗(yàn)中應(yīng)記錄檢測指標(biāo)的變化與給藥時(shí)間的關(guān)系,，以便了解受試物的作用特點(diǎn),，減少單次記錄試驗(yàn)結(jié)果可能引起的誤差。體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)結(jié)果中應(yīng)盡可能附有相應(yīng)的照片,。



 免疫缺陷小鼠皮下移植的腫瘤很少發(fā)生轉(zhuǎn)移,，多數(shù)死于原發(fā)腫瘤。而臨床腫瘤病人大多死于腫瘤轉(zhuǎn)移,，動物和臨床腫瘤病人的死亡原因不同。因此,，對于人癌異體移植試驗(yàn),，生命延長率并不是理想的觀測指標(biāo)。



 4,、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)



 對于體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)應(yīng)綜合考慮受試物的作用機(jī)制,、模型的臨床相關(guān)性、每一種模型的具體試驗(yàn)結(jié)果以及受試物與陽性對照藥試驗(yàn)結(jié)果的比較,。



 針對人癌異體移植瘤模型,，推薦采用相對腫瘤增殖率T/C（%）（見注釋3）作為試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)。原則上,，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：T/C（%）>40 %為無效,；T/C（%） ≤40%，并經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P < 0.05為有效,。在體內(nèi)有效性試驗(yàn)采用的全部人癌異體移植瘤模型中,，一般至少應(yīng)有3種達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn),，才提示受試物有必要進(jìn)入臨床試驗(yàn)。



 在評價(jià)時(shí)還應(yīng)特別關(guān)注受試物與陽性對照藥試驗(yàn)結(jié)果的比較,。在毒性相當(dāng)（在有效性研究中主要表現(xiàn)為動物死亡率和體重下降相當(dāng)）的情況下,，對治療組和陽性對照組腫瘤增殖率的比較也是評價(jià)受試物是否有必要進(jìn)入臨床試驗(yàn)的重要指標(biāo)之一。



 （三）藥代動力學(xué)



 有效劑量下的藥代動力學(xué)行為是闡明藥物有效性的基礎(chǔ)之一,。測定受試物發(fā)揮藥效時(shí)的暴露量（見注釋4）,，與毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)比較，有助于判斷受試物的安全范圍,；與人體藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較,，有助于在臨床試驗(yàn)早期預(yù)測受試物的有效性和進(jìn)一步調(diào)整臨床試驗(yàn)的給藥方案，因此應(yīng)在臨床前測定受試物發(fā)揮藥效時(shí)原型或活性代謝產(chǎn)物的暴露量,。應(yīng)著重關(guān)注受試物在毒性靶器官和腫瘤組織中的分布,。



 對于細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物的特殊給藥體系（如脂質(zhì)體、乳劑等）,，其藥動學(xué)研究的重點(diǎn)在于與普通制劑或已上市特殊給藥體系的比較,，包括藥動學(xué)參數(shù)和藥物組織分布的比較。如果受試物設(shè)計(jì)為腫瘤靶向制劑,，應(yīng)測定模型動物腫瘤組織中的藥物濃度,，以初步提示是否達(dá)到腫瘤靶向的設(shè)計(jì)目的。應(yīng)關(guān)注藥動學(xué)行為差異可能導(dǎo)致的毒性反應(yīng)的不同,，并進(jìn)行必要的安全性研究,。



 三、安全性研究



 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物的毒性易發(fā)生于代謝旺盛的組織,，通常毒性作用大,，安全范圍小，具有蓄積性和延遲性,，因此與其他化學(xué)藥物相比,，其安全性研究具有一定的靈活性和特殊性。



 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床安全性研究的目的主要包括：（1）估算I期臨床試驗(yàn)的起始劑量,；（2）預(yù)測受試物的毒性靶器官或靶組織,；（3）預(yù)測受試物毒性反應(yīng)的性質(zhì)、程度和可逆性,；（4）為臨床試驗(yàn)方案的制訂提供參考,。



 本指導(dǎo)原則中非臨床安全性研究的各項(xiàng)要求的提出，很大程度上是基于目前腫瘤病人缺少有效臨床治療手段,，預(yù)期生存期較短,。但事實(shí)上，不同類型腫瘤的臨床治療現(xiàn)狀并不完全一致。因此在對具體的藥物進(jìn)行安全性研究時(shí),，應(yīng)考慮到臨床擬定適應(yīng)癥和用藥人群的特點(diǎn),，不能簡單套用。



 （一）急性毒性試驗(yàn)



 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物急性毒性試驗(yàn)的主要目的是考察受試物的毒性作用,，了解其毒性靶器官,，并測定其最大耐受量。試驗(yàn)應(yīng)分別采用嚙齒類和非嚙齒類動物進(jìn)行,，給藥途徑盡可能與臨床擬用的給藥途徑相同,，恢復(fù)期至少為14天。經(jīng)結(jié)構(gòu)改造獲得的化合物或特殊給藥體系應(yīng)進(jìn)行與母體化合物或原劑型對比的急性毒性試驗(yàn),。



 建議在急性毒性試驗(yàn)中進(jìn)行毒代動力學(xué)研究,。



 （二）長期毒性試驗(yàn)



 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物長期毒性試驗(yàn)的主要目的在于估算I期臨床試驗(yàn)的起始劑量，預(yù)測受試物的毒性靶器官,、毒性的性質(zhì),、程度、劑量反應(yīng)關(guān)系和可逆性,。與其他藥物比較,，細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物的長期毒性試驗(yàn)更關(guān)注受試物的最大耐受量。



 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物長期毒性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮到受試物自身的特點(diǎn),。應(yīng)根據(jù)受試物不同的生物學(xué)特點(diǎn)選擇合適的試驗(yàn)動物,，試驗(yàn)一般分別采用嚙齒類和非嚙齒類動物進(jìn)行。試驗(yàn)一般至少設(shè)立高,、中,、低三個(gè)劑量給藥組和一個(gè)溶媒（或輔料）對照組。經(jīng)結(jié)構(gòu)改造獲得的化合物或特殊給藥體系應(yīng)考慮增加母體化合物或原劑型對照組,。試驗(yàn)給藥劑量應(yīng)統(tǒng)一按體表面積表示,。高劑量應(yīng)充分暴露受試物的毒性反應(yīng)，并盡量尋找到受試物的最大耐受量,；低劑量應(yīng)可引起動物出現(xiàn)較輕的毒性反應(yīng),。給藥途徑和給藥方式（例如靜脈滴注和靜脈注射等）應(yīng)盡量與臨床擬定的用法一致。由于細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物可能具有蓄積或延遲毒性,，長期毒性試驗(yàn)的恢復(fù)期一般不應(yīng)短于28天。



 在細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物的開發(fā)過程中,，推薦選擇用不同給藥期限的長期毒性試驗(yàn)來分別支持不同階段的臨床試驗(yàn),，以降低開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。也可以在臨床前完成支持藥物上市的長期毒性試驗(yàn),。



 通常,，注冊申請人應(yīng)在臨床試驗(yàn)前完成嚙齒類和非嚙齒類動物連續(xù)給藥至少2個(gè)給藥循環(huán)或4周的重復(fù)給藥試驗(yàn)。雖然申請人在臨床I/II期試驗(yàn)中常常會探索不同的給藥方案，但原則上,，支持受試物進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn)的長期毒性試驗(yàn)的給藥期限不應(yīng)短于臨床試驗(yàn)周期,，給藥間隔不能長于臨床試驗(yàn)中的最短給藥間隔。在III期臨床試驗(yàn)前,，申請人應(yīng)完成給藥期限通常為6~8個(gè)給藥循環(huán)或6個(gè)月的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn),，試驗(yàn)的給藥頻率應(yīng)盡量與擬定的III期臨床試驗(yàn)用藥頻率相同。



 除常規(guī)觀測指標(biāo)外,，長期毒性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)受試物特點(diǎn),、文獻(xiàn)報(bào)道和同類藥物已知的臨床不良反應(yīng)（如骨髓毒性、神經(jīng)毒性,、胃腸道毒性,、心臟毒性等），設(shè)計(jì)具有針對性的觀測指標(biāo)或進(jìn)行進(jìn)一步的研究,。



 （三）一般藥理學(xué)試驗(yàn)



 一般藥理學(xué)試驗(yàn)主要是研究受試物在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上劑量時(shí),，對生理功能的潛在不良影響。細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物需在臨床試驗(yàn)前完成一般藥理學(xué)試驗(yàn),。



 （四）局部刺激性試驗(yàn)



 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物可能直接對用藥局部產(chǎn)生毒性作用,，應(yīng)在I期臨床試驗(yàn)前完成臨床擬用途徑的局部刺激性試驗(yàn)。此項(xiàng)試驗(yàn)可單獨(dú)進(jìn)行,，也可結(jié)合長期毒性試驗(yàn)進(jìn)行,。



 （五）遺傳毒性、生殖毒性和致癌性試驗(yàn)



 由于細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物通常首先在沒有其他治療手段的受試者中進(jìn)行臨床試驗(yàn),，因此遺傳毒性試驗(yàn)并不一定在臨床前完成,。



 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物的作用機(jī)制決定了其很可能具有生殖毒性，鑒于其主要用于晚期腫瘤病人,，因此可不進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn),。



 由于臨床用藥人群的預(yù)期生存期較短，細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物通常也不需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn),。



 （六）毒代動力學(xué)



 毒代動力學(xué)結(jié)果既可以描述實(shí)驗(yàn)動物的暴露量與給藥劑量,、暴露時(shí)間和毒理學(xué)結(jié)果之間的關(guān)系，也可用于估算受試物的安全范圍,，為I期臨床耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考,。細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物應(yīng)在長期毒性試驗(yàn)中進(jìn)行毒代動力學(xué)研究。



 四,、非臨床研究向臨床試驗(yàn)的過渡



 藥物非臨床研究的最終目的是預(yù)測受試物的臨床有效性和安全性,，判斷其能否進(jìn)入臨床試驗(yàn)，并為臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和臨床合理用藥提供參考,。細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物應(yīng)尤其關(guān)注以下兩點(diǎn)：



 （一）關(guān)于臨床試驗(yàn)起始劑量



 如前所述,，細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究的目的之一是估算安全的I期臨床試驗(yàn)起始劑量,。長期毒性試驗(yàn)中測得的受試物的最大耐受量（按體表面積計(jì)算）是估算I期臨床試驗(yàn)起始劑量的重要因素之一。通常I期臨床試驗(yàn)起始劑量不應(yīng)高于嚙齒類動物最大耐受量的1/10和非嚙齒類動物最大耐受量的1/6,。在估算I期臨床試驗(yàn)起始劑量時(shí),，還應(yīng)同時(shí)考慮到動物和人體之間生理、生化以及藥代動力學(xué)等方面的差異,。



 （二）關(guān)于臨床試驗(yàn)瘤種



 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物需要通過II期臨床試驗(yàn)中的瘤種篩選,，最終確定擬開發(fā)的臨床適應(yīng)癥。非臨床有效性研究結(jié)果是II期臨床試驗(yàn)篩選瘤種的依據(jù)之一,。



 藥物研發(fā)目的不同（如針對某一適應(yīng)癥篩選化合物,、針對某一化合物篩選適應(yīng)癥、已上市藥物結(jié)構(gòu)修飾等）會影響非臨床研究方案的設(shè)計(jì),。不同的研究方案可能會為II期臨床試驗(yàn)瘤種的篩選提供不同的支持信息,。需在對I期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果、受試物的作用機(jī)制,、同類藥物的臨床適應(yīng)癥,、非臨床有效性研究結(jié)果等進(jìn)行綜合評價(jià)的基礎(chǔ)上，確定II期臨床試驗(yàn)擬篩選的瘤種,。



 五,、結(jié)語



 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物的特點(diǎn)決定了其非臨床研究具有一定的特殊性和靈活性。在此類藥物非臨床研究的過程中,，注冊申請人應(yīng)充分意識到藥物的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（尤其是有效性風(fēng)險(xiǎn)）,。并在充分認(rèn)識藥物適應(yīng)癥和自身特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，遵循“以科學(xué)為基礎(chǔ),，具體問題具體分析”的原則,，有序開展研發(fā)工作。



 六,、注釋



 1,、創(chuàng)新性細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物：本文中創(chuàng)新性細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物不包括已在國外進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)的藥物。



 2,、最大耐受量（Maximal tolerance dose, MTD）：不引起受試動物死亡的最高給藥劑量,。



 3、相對腫瘤增殖率T/C（%）：針對每一種人癌異體移植瘤模型的抗腫瘤活性評價(jià)指標(biāo),。計(jì)算公式如下：T/C % = TRTV / CRTV*100%,。（TRTV：治療組RTV ；CRTV：陰性對照組RTV）,。



 腫瘤體積(tumor volume,TV)的計(jì)算公式為：V = 1/2×a×b2,。其中a和b分別表示長和寬。根據(jù)測量的結(jié)果計(jì)算出相對腫瘤體積（relative tumor volume,，RTV），計(jì)算公式為： RTV = Vt / V0。其中V0為分籠給藥時(shí)(即d0)測量所得腫瘤體積,，Vt為每一次測量時(shí)的腫瘤體積,。



 4、藥物暴露量：通常用藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行描述,，反映動物局部或全身負(fù)載的受試物和/或其代謝產(chǎn)物,。最常用的參數(shù)包括藥時(shí)曲線下面積（AUC）和/或達(dá)峰濃度（Cmax）。特殊情況下,，其他參數(shù)可能更適用,。



 七、參考文獻(xiàn)



 1. Beverly A. Teicher etal. Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials, and Approval (Second Edition). Human Press, 2004.



 2. Theodora Voskoglou-Nomikos, etal. Clinical Predictive Value of the in Vitro Cell Line, Human Xenograft, and Mouse Allograft Preclinical Cancer Models. Clinical Cancer Research (2003), 9, 4227