• 【發(fā)布單位】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號(hào)】國(guó)食藥監(jiān)注[2006]678號(hào)
• 【發(fā)布日期】2006-12-30
• 【生效日期】2006-12-30
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

中藥,、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

中藥,、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則
 
(國(guó)食藥監(jiān)注[2006]678號(hào))





各省、自治區(qū),、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)中藥,、天然藥物研發(fā)工作，保證研發(fā)質(zhì)量,，國(guó)家局組織制定了《中藥,、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。現(xiàn)予印發(fā),，請(qǐng)參照?qǐng)?zhí)行,。



 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○六年十二月三十日





中藥,、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則



 一、概述



 中藥,、天然藥物的穩(wěn)定性是指中藥,、天然藥物（原料或制劑）的化學(xué)、物理及生物學(xué)特性發(fā)生變化的程度,。通過穩(wěn)定性試驗(yàn),，考察中藥、天然藥物在不同環(huán)境條件（如溫度,、濕度,、光線等）下藥品特性隨時(shí)間變化的規(guī)律，以認(rèn)識(shí)和預(yù)測(cè)藥品的穩(wěn)定趨勢(shì),，為藥品生產(chǎn),、包裝、貯存,、運(yùn)輸條件的確定和有效期的建立提供科學(xué)依據(jù),。穩(wěn)定性研究是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的主要內(nèi)容之一，在藥品的研究,、開發(fā)和注冊(cè)管理中占有重要地位,。為此起草了中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則,。



 根據(jù)研究目的和條件的不同,，穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容可分為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)等,。



 影響因素試驗(yàn)是在劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性,、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑處方設(shè)計(jì),、工藝篩選,、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定,、有關(guān)物質(zhì)的控制提供依據(jù),。并為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供參考。



 加速試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn),，其目的是在較短的時(shí)間內(nèi),，了解原料或制劑的化學(xué)、物理和生物學(xué)方面的變化,，為制劑設(shè)計(jì),、質(zhì)量評(píng)價(jià)和包裝、運(yùn)輸,、貯存條件等提供試驗(yàn)依據(jù),，并初步預(yù)測(cè)樣品的穩(wěn)定性,。



 長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，為制訂藥物的有效期提供依據(jù),。



 此外,，有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。



 穩(wěn)定性研究具有階段性特點(diǎn),，不同階段具有不同的目的,。一般始于藥品的臨床前研究,，貫穿藥品研究與開發(fā)的全過程,，在藥品上市后還要繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。



 本指導(dǎo)原則所涉及的僅為中藥,、天然藥物注冊(cè)進(jìn)行穩(wěn)定性研究的一般性原則,，具體的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)應(yīng)遵循具體問題具體分析的原則。



 二,、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)



 穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)不同的研究目的,，結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型的特點(diǎn)和具體的處方及工藝條件進(jìn)行,。



 （一）樣品的批次和規(guī)模



 影響因素試驗(yàn)可采用一批小試規(guī)模樣品進(jìn)行,；加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用3批中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行。



 （二）包裝及放置條件



 加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝材料和封裝條件應(yīng)與擬上市包裝一致,。



 穩(wěn)定性試驗(yàn)要求在一定的溫度,、濕度、光照等條件下進(jìn)行,，這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存,、運(yùn)輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。



 穩(wěn)定性研究中所用控溫,、控濕,、光照等設(shè)備應(yīng)能較好地對(duì)試驗(yàn)要求的環(huán)境條件進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，如應(yīng)能控制溫度±2℃,，相對(duì)濕度±5％,，照度±500lx等，并能對(duì)真實(shí)溫度,、濕度與照度進(jìn)行監(jiān)測(cè),。



 （三）考察時(shí)間點(diǎn)



 穩(wěn)定性研究中需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)?？疾鞎r(shí)間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對(duì)藥品理化性質(zhì)的認(rèn)識(shí),、穩(wěn)定性變化趨勢(shì)而設(shè)置。如長(zhǎng)期試驗(yàn)中,，總體考察時(shí)間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期,，中間取樣點(diǎn)的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定特性和劑型特點(diǎn),。對(duì)某些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時(shí)間點(diǎn),。



 （四）考察項(xiàng)目



 一般情況下,，考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)和生物學(xué)等幾個(gè)方面,。



 穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目（或指標(biāo)）應(yīng)根據(jù)所含成份和/或制劑特性,、質(zhì)量要求設(shè)置，應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化,，可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量,、安全性和有效性的項(xiàng)目，以便客觀,、全面地評(píng)價(jià)藥品的穩(wěn)定性,。一般以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中國(guó)藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標(biāo)為考察項(xiàng)目，必要時(shí),，應(yīng)超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標(biāo),。



 有效成份及其制劑應(yīng)考察有關(guān)物質(zhì)的變化。



 有效部位及其制劑應(yīng)關(guān)注其同類成份中各成份的變化,。



 復(fù)方制劑應(yīng)注意考察項(xiàng)目的選擇,，注意試驗(yàn)中信息量的采集和分析。為了確定藥物的穩(wěn)定性,，對(duì)同批次不同取樣時(shí)間點(diǎn)及不同批次樣品所含成份的一致性進(jìn)行比較研究,，是有意義的。



 （五）分析方法



 穩(wěn)定性試驗(yàn)研究應(yīng)采用專屬性強(qiáng),、準(zhǔn)確,、精密、靈敏的分析方法,，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證,，以保證穩(wěn)定性檢測(cè)結(jié)果的可靠性。



 三,、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法



 （一）影響因素試驗(yàn)



 影響因素試驗(yàn)一般包括高溫,、高濕、強(qiáng)光照射試驗(yàn),。將原料置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿）,，攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn),。對(duì)于固體制劑產(chǎn)品,，采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。如試驗(yàn)結(jié)果不明確,，應(yīng)加試2個(gè)批號(hào)的樣品,。



 1.高溫試驗(yàn)



 供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天,，于0,、5、10天取樣檢測(cè),。與0天比較,，若供試品發(fā)生顯著變化，則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn),。如60℃無顯著變化,，則不必進(jìn)行40℃試驗(yàn)。



 2.高濕試驗(yàn)



 供試品置恒濕設(shè)備中,，于25℃,、RH92.5％±5％條件下放置10天,，在0,、5、10天取樣檢測(cè),。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重等,。若吸濕增重在5%以上，則應(yīng)在25℃,、RH75％±5％下同法進(jìn)行試驗(yàn),；若吸濕增重在5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求,，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn),。



 恒濕條件可以通過恒溫恒濕箱或在密閉容器中放置飽和鹽溶液來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求,，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60℃,，RH75％±1％）或KNO3飽和溶液（25℃，RH92.5％）,。



 對(duì)水性的液體制劑,，可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。



 3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)



 供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi),，于照度為4500lx±500lx條件下放置10天,，在0、5,、10天取樣檢測(cè),。試驗(yàn)中應(yīng)注意控制溫度，與室溫保持一致,并注意觀察供試品的外觀變化,。



 此外,，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)應(yīng)設(shè)計(jì)其他試驗(yàn),，探討pH值、氧及其他條件（如冷凍等）對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響,。



 （二）加速試驗(yàn)



 加速試驗(yàn)一般應(yīng)在40℃±2℃,、RH75％±5％條件下進(jìn)行試驗(yàn)，在試驗(yàn)期間第0,、1,、2、3,、6個(gè)月末取樣檢測(cè),。若供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件下,，即在30℃±2℃,、RH65％±5％條件下（可用Na2CrO4飽和溶液，30℃,，RH64.8％）進(jìn)行試驗(yàn),。



 對(duì)采用不可透過性包裝的液體制劑，如合劑,、乳劑,、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對(duì)濕度。對(duì)采用半通透性的容器包裝的液體制劑,，如多層共擠PVC軟袋裝注射液,、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等,，加速試驗(yàn)應(yīng)在40℃±2℃,、RH20％±5％的條件下進(jìn)行。



 對(duì)膏藥,、膠劑,、軟膏劑、凝膠劑,、眼膏劑,、栓劑、氣霧劑等制劑可直接采用30℃±2℃,、RH65％±5％的條件進(jìn)行試驗(yàn),。



 對(duì)溫度敏感藥物（需在4-8℃冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在25℃±2℃、RH60％±5％條件下同法進(jìn)行,。需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn),。



 （三）長(zhǎng)期試驗(yàn)



 長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，建議在25℃±2℃、RH60％±10％條件下,，分別于0,、3、6,、9,、12、18個(gè)月取樣檢測(cè),，也可在常溫條件下進(jìn)行,。對(duì)溫度特別敏感藥物的長(zhǎng)期試驗(yàn)可在6℃±2℃條件下進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)同上,。



 （四）藥品上市后的穩(wěn)定性考察



 藥品注冊(cè)申請(qǐng)單位應(yīng)在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后,，采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品進(jìn)行留樣觀察，以考察上市藥品的穩(wěn)定性,。根據(jù)考察結(jié)果,，對(duì)包裝、貯存條件進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)或改進(jìn),，并進(jìn)一步確定有效期,。







 四、穩(wěn)定性研究要求與結(jié)果評(píng)價(jià)



 （一）穩(wěn)定性研究要求



 穩(wěn)定性研究的內(nèi)容應(yīng)根據(jù)注冊(cè)申請(qǐng)的分類以及藥品的具體情況,，圍繞穩(wěn)定性研究的目的（如確定處方工藝,、包裝材料,、貯存條件和制定有效期）,，進(jìn)行設(shè)計(jì)和開展工作。



 1.新藥



 對(duì)于申報(bào)臨床研究的新藥,，應(yīng)提供符合臨床研究要求的穩(wěn)定性研究資料,，一般情況下，應(yīng)提供至少6個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)考察資料和6個(gè)月的加速試驗(yàn)資料,。有效成份及其制劑還需提供影響因素試驗(yàn)資料,。



 對(duì)于申請(qǐng)生產(chǎn)的新藥，應(yīng)提供全部已完成的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù),，一般情況下,，應(yīng)包括加速試驗(yàn)6個(gè)月和長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月以上的研究數(shù)據(jù)，以確定申報(bào)注冊(cè)藥品的實(shí)際有效期,。



 2.已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品



 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種的注冊(cè)申請(qǐng),，一般情況下，應(yīng)提供6個(gè)月的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)資料,。有關(guān)研究可參考“申請(qǐng)生產(chǎn)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥,、天然藥物質(zhì)量控制研究的指導(dǎo)原則”。



 3.其他



 藥品在獲得上市批準(zhǔn)后，可能會(huì)因各種原因而申請(qǐng)改變制備工藝,、處方組成,、規(guī)格、包裝材料等,，原則上應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究,，以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢(shì)。必要時(shí)應(yīng)與變更前的穩(wěn)定性研究資料進(jìn)行對(duì)比,，以評(píng)價(jià)變更的合理性,，確認(rèn)變更后藥品的包裝、貯存條件和有效期,。



 以下是部分補(bǔ)充申請(qǐng)及其相應(yīng)穩(wěn)定性資料的要求,。



 (1) 改變生產(chǎn)工藝



 應(yīng)提供6個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)資料。



 (2) 變更藥品處方中已有藥用要求的輔料



 應(yīng)提供6個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)資料,。



 (3) 變更藥品規(guī)格



 一般情況下,，應(yīng)提供6個(gè)月的加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)資料，并與原規(guī)格藥品的穩(wěn)定性資料進(jìn)行對(duì)比,。



 如果僅為裝量規(guī)格的改變,，不變更處方工藝、包裝材料,，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性分析,，酌情進(jìn)行穩(wěn)定性研究。一般的,，有效期可參照原裝量規(guī)格藥品有效期執(zhí)行,。



 (4) 變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器



 一般情況下，應(yīng)提供變更前后兩種包裝材料或者容器中藥品的在不同包裝條件下的6個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)資料,，以考察包裝材料的改變對(duì)藥品質(zhì)量的影響,。



 (5) 其他內(nèi)容的補(bǔ)充申請(qǐng)



 對(duì)于其他內(nèi)容的補(bǔ)充申請(qǐng)，如申請(qǐng)進(jìn)行的變更可能會(huì)影響藥品質(zhì)量,，并影響藥品的穩(wěn)定性,，應(yīng)提供穩(wěn)定性研究資料，根據(jù)研究結(jié)果分析變更對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響,。



 （二）穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)



 藥品穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)是對(duì)有關(guān)試驗(yàn)（如影響因素,、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)）的結(jié)果進(jìn)行的系統(tǒng)分析和判斷,。其相關(guān)檢測(cè)結(jié)果不應(yīng)有明顯變化,。



 1.貯存條件的確定



 新藥應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析,。選定的貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語描述,。



 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的貯存條件,，應(yīng)根據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究結(jié)果，并參考已上市同品種的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)確定,。



 2.包裝材料/容器的確定



 一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果,，初步確定包裝材料或容器，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果,，進(jìn)一步驗(yàn)證采用的包裝材料和容器的合理性,。



 3.有效期的確定



 藥品的有效期應(yīng)根據(jù)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果分析確定，一般情況下,，以長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果為依據(jù),，取長(zhǎng)期試驗(yàn)中與0月數(shù)據(jù)相比無明顯改變的最長(zhǎng)時(shí)間點(diǎn)為有效期。



 五,、名詞解釋



 原料系指提取物,，或從中藥、天然藥物中提取的有效成份,、有效部位,，還包括中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑中的化學(xué)原料藥,。此處不包括中藥材或中藥飲片,。



 有效期系指一段時(shí)間內(nèi)，市售包裝藥品在規(guī)定的貯存條件下放置,，藥品的質(zhì)量穩(wěn)定并符合注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。



 六、主要參考文獻(xiàn)



 1.國(guó)家藥典委員會(huì).原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則,見《中國(guó)藥典》2005年版二部.北京：化學(xué)工業(yè)出版社,，2005：附錄176



 2.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)司.化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則.2005



 3.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,，見《中藥新藥研究的技術(shù)要求》.1999



 七、著者



 《中藥,、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組



 八,、附錄



 穩(wěn)定性研究報(bào)告的一般內(nèi)容



 穩(wěn)定性研究部分的申報(bào)資料應(yīng)包括以下內(nèi)容：



 1.供試藥品的品名、規(guī)格,、劑型、批號(hào),、批產(chǎn)量,、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時(shí)間,。并應(yīng)說明原料藥的來源和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn),。



 2.穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件，如溫度,、光照強(qiáng)度,、相對(duì)濕度,、容器等。應(yīng)明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀,，如包材類型,、形狀和顏色等。



 3.穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測(cè)方法和指標(biāo)的限度要求,。



 4.在研究起始和試驗(yàn)中間的各個(gè)取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù),，一般應(yīng)以表格的方式提交，并附相應(yīng)的圖譜,。



 5.檢測(cè)的結(jié)果應(yīng)如實(shí)申報(bào),，不宜采用“符合要求”等表述。檢測(cè)結(jié)果應(yīng)該用每個(gè)制劑單位含有有效成份的量（或有效成份標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)）,，如μg,，mg，g等表述,，并給出其與0月檢測(cè)結(jié)果比較的變化率,。如果在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了多次檢測(cè)，應(yīng)提供所有的檢測(cè)結(jié)果及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）,。



 6.應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析并得出初步的結(jié)論,。