• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2008]287號
• 【發(fā)布日期】2008-06-12
• 【生效日期】2008-06-12
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

中藥工藝相關(guān)問題的處理原則

中藥工藝相關(guān)問題的處理原則

(國食藥監(jiān)注[2008]287號)





各省,、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為做好過渡期品種集中審評工作,，按照《過渡期品種集中審評工作方案》和公開,、公平,、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則,，國家局組織制定了《中藥工藝相關(guān)問題的處理原則》,、《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求》,、《中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則》和《中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則》?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行,。





 附件：1．中藥工藝相關(guān)問題的處理原則

 2．含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則

 3．中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

 4．中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則

 5．中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○八年六月十二日





 中藥工藝相關(guān)問題的處理原則



 過渡期品種的中藥8,、9類注冊申請是依據(jù)2002年12月公布實(shí)施的《藥品注冊管理辦法（試行）》和2005年5月公布實(shí)施的《藥品注冊管理辦法》，按照工藝無質(zhì)的改變申請減免臨床試驗(yàn)直接申報(bào)生產(chǎn)的改劑型注冊申請,，以及申報(bào)生產(chǎn)的仿制藥申請,。減免臨床試驗(yàn)的前提是藥用物質(zhì)的一致性，處方,、工藝等的一致是保證改劑型產(chǎn)品與原劑型的一致,，仿制藥與已上市藥品一致的基礎(chǔ)。在技術(shù)審評中有部分改劑型及仿制品種的中藥注冊申請存在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝不明確的情況,，難以保證申請注冊的品種與原劑型或已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的一致性,，此外，此類品種還應(yīng)進(jìn)行必要的工藝研究,，以說明所用工藝的合理性,。為科學(xué)、合理地評價(jià)減免臨床試驗(yàn)改劑型及仿制的有效性和安全性,，保證公眾用藥安全,，根據(jù)國家局《關(guān)于印發(fā)過渡期品種集中審評工作方案的通知》（國食藥監(jiān)辦〔2008〕128號）的精神，結(jié)合相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求,，在評價(jià)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制法不明確及工藝研究相關(guān)問題時(shí)應(yīng)遵循以下原則：



 一,、關(guān)于國家標(biāo)準(zhǔn)中制法不明確的判斷及處理原則

 （一）制法中主要工藝參數(shù)的確定原則

 制法中主要工藝參數(shù)的確定原則是保證藥品的安全性、有效性及質(zhì)量均一性,，體現(xiàn)制法的科學(xué)性,、合理性及可行性,。主要工藝參數(shù)是指前處理、提取,、純化及成型工藝等步驟中的關(guān)鍵參數(shù),。



 （二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制法項(xiàng)下工藝是否明確的處理原則

 1．國家標(biāo)準(zhǔn)中無制法項(xiàng)，屬工藝不明確,。

 2．國家標(biāo)準(zhǔn)中有制法項(xiàng)，但關(guān)鍵工藝參數(shù)不明確,，屬工藝不明確,。



 （三）關(guān)鍵工藝參數(shù)是否明確的判斷標(biāo)準(zhǔn)

 1.前處理工藝參數(shù)

 粉碎工藝：制法中如有藥材是粉碎后直接入藥的,，應(yīng)明確粉碎部分藥材的用量,。

 2．提取工藝參數(shù)

 （1）煎煮或回流提取工藝中提取溶媒（包括溶媒濃度）、提取次數(shù),、提取時(shí)間均應(yīng)明確,。

 （2）滲漉提取中應(yīng)明確滲漉溶媒（包括溶媒濃度）,、溶媒用量或滲漉液收集量,。

 滲漉終點(diǎn)明確的視為收集量明確,。

 （3）浸泡工藝中浸泡溶媒（包括溶媒濃度）,、浸泡時(shí)間均應(yīng)明確,。

 （4）蒸餾提取中標(biāo)明“提取揮發(fā)油”,，未明確采用何種方法,，則視為采用常規(guī)的水蒸汽蒸餾方法,，屬工藝參數(shù)明確,。

 （5）水解工藝中溶媒種類、酸堿種類,、用量（pH值）,、水解時(shí)間,、水解溫度均應(yīng)明確。

 （6）發(fā)酵工藝（包括列于制法項(xiàng)或附在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后的）涉及因素較多（如菌種,、培養(yǎng)基,、酶類、溫度等）,，難以保證與原標(biāo)準(zhǔn)工藝的一致性,，一般認(rèn)為工藝參數(shù)不明確。六神曲等自然發(fā)酵的工藝除外,。

 （7）其他提取工藝參數(shù)

 提取物制備工藝參數(shù)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中在制法項(xiàng)或標(biāo)準(zhǔn)最后附有提取物的制備方法,，參照關(guān)鍵工藝參數(shù)的判斷原則進(jìn)行判斷。若提取物的制備工藝不明確,，屬標(biāo)準(zhǔn)不明確,。

 3．純化工藝參數(shù)

 （1）醇沉工藝中醇沉后的含醇量應(yīng)明確,。

 （2）水沉工藝中水沉的加水量應(yīng)明確。

 （3）柱分離工藝中分離介質(zhì)種類,、用量、徑高比,，洗脫溶媒種類,、用量,、流速,、上樣量等均應(yīng)明確,。

 （4）萃取純化中萃取溶媒、溶媒量,、萃取次數(shù)均應(yīng)明確,。

 （5）酸堿處理中加入的酸堿種類、用量（pH值）均應(yīng)明確,。

 4．成型工藝參數(shù)

 一些特殊制劑（泡騰制劑,、滴丸、分散片,、軟膠囊等）主要輔料的種類應(yīng)明確,。



 二、關(guān)于工藝研究相關(guān)問題的判斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則

 申請減免臨床試驗(yàn)的改劑型及仿制藥的注冊申請,，相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)明確,，仿制藥的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)與被仿制藥一致，改劑型品種與原劑型相比工藝應(yīng)無質(zhì)的改變,，在以上前提下，還應(yīng)對其他一般工藝參數(shù)進(jìn)行研究,。未對國家標(biāo)準(zhǔn)中不明確的工藝參數(shù)進(jìn)行研究，屬于以下情形的,，可認(rèn)為該品種的工藝研究不符合要求：

 1．提?。何磳υ瓨?biāo)準(zhǔn)中不明確的一般提取工藝參數(shù)進(jìn)行研究的,，如未對煎煮提取的加水量等進(jìn)行有針對性研究的。

 2．純化：未對原標(biāo)準(zhǔn)中不明確的一般純化工藝參數(shù)進(jìn)行研究的,，如未對大孔樹脂純化工藝的藥液上樣濃度等進(jìn)行研究的。

 3．制劑：未根據(jù)所采用制劑技術(shù)的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)研究的,，如采用環(huán)糊精包合揮發(fā)油,，未對包合條件進(jìn)行研究的,。

 未根據(jù)制劑的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的制劑成型工藝研究的，如改劑型時(shí)未對制劑處方（輔料種類及用量）等進(jìn)行考察的,；由難溶性的有效成分制成的口服固體制劑,，未在制劑處方篩選時(shí)對溶出度進(jìn)行考察的,。

 4．試驗(yàn)方法：試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理的,，如正交試驗(yàn)的因素（如水提與醇沉工藝一并考察）,、水平或指標(biāo)選擇不當(dāng)?shù)模徽辉囼?yàn)研究中存在明顯錯(cuò)誤的,。