• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)安[2007]140號
• 【發(fā)布日期】2007-03-15
• 【生效日期】2007-03-15
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

血液制品疫苗生產(chǎn)整頓實施方案（2007年）

血液制品疫苗生產(chǎn)整頓實施方案（2007年）

(國食藥監(jiān)安[2007]140號)





各省,、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為貫徹落實國務(wù)院召開的全國加強食品藥品整治和監(jiān)管工作電視電話會議精神,，進一步加強血液制品,、疫苗生產(chǎn)監(jiān)督管理，國家局于2007年2月28日在北京召開了全國血液制品疫苗監(jiān)督管理工作會議,，對開展血液制品,、疫苗生產(chǎn)整頓工作進行了動員部署。現(xiàn)將《血液制品疫苗生產(chǎn)整頓實施方案（2007年）》印發(fā)給你們,，請結(jié)合本轄區(qū)實際認真貫徹落實,。

整頓工作中有何問題或建議，請及時與國家局藥品安全監(jiān)管司聯(lián)系,。



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○七年三月十五日





 血液制品疫苗生產(chǎn)整頓實施方案



 為貫徹落實國務(wù)院召開的全國加強食品藥品整治和監(jiān)管工作電視電話會議精神,，進一步加強血液制品、疫苗生產(chǎn)的監(jiān)督管理,，規(guī)范生產(chǎn)秩序,，強化監(jiān)管責任,，提高產(chǎn)品質(zhì)量,，確保公眾用藥安全，針對當前血液制品,、疫苗生產(chǎn)中存在的問題,，國家食品藥品監(jiān)督管理局決定，在2007年開展血液制品,、疫苗生產(chǎn)的整頓工作,。



 一、工作目標

 （一）進一步強化血液制品,、疫苗生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量第一責任人的責任意識,，自覺遵守法律、法規(guī),，嚴格自律,，誠信守信，嚴格執(zhí)行藥品GMP,，確保血液制品,、疫苗的質(zhì)量和安全。



 （二）進一步落實各級食品藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)管職責,，明確監(jiān)管責任,，提高監(jiān)管能力，并積極探索構(gòu)建血液制品、疫苗生產(chǎn)監(jiān)督管理的長效機制,。



 （三）進一步修訂和完善質(zhì)量標準,，提高產(chǎn)品安全性。



 二,、整頓內(nèi)容

 （一）企業(yè)自查

血液制品,、疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)認真開展自查工作，針對檢查中發(fā)現(xiàn)的問題立即整改,。血液制品,、疫苗生產(chǎn)企業(yè)自查工作應(yīng)在2007年3月底以前完成，企業(yè)自查及整改情況應(yīng)及時報所在地省級食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“省級局”）備查,。



 （二）開展血液制品,、疫苗生產(chǎn)企業(yè)全面檢查

 1．血液制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

 ⑴血液制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作由國家局統(tǒng)一部署，國家局藥品認證管理中心負責組織現(xiàn)場檢查工作,，所派檢查組應(yīng)會同省級局共同對其轄區(qū)內(nèi)的血液制品生產(chǎn)企業(yè)進行檢查?，F(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)有質(zhì)量或安全隱患的應(yīng)立即向所在地省級局和國家局報告。

 ⑵檢查組應(yīng)由熟悉GMP檢查,、經(jīng)驗豐富的檢查員擔任,，成員包括中國藥品生物制品檢定所熟悉血液制品生產(chǎn)和病毒滅活的檢查員、企業(yè)所在地省級局檢查員,，所派駐的監(jiān)督員應(yīng)參與現(xiàn)場檢查工作,。檢查工作中，對所發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)追蹤落實,，檢查時間應(yīng)服從檢查質(zhì)量,。

 ⑶檢查內(nèi)容：現(xiàn)場檢查應(yīng)對血液制品原料血漿來源合法性、一次性耗材及診斷試劑的數(shù)量,；生產(chǎn)過程控制,，包括生產(chǎn)工藝、物料平衡,、病毒滅活等,；質(zhì)量保證及質(zhì)量控制部門實際履行職責能力；制品銷售等方面進行全面檢查,。具體檢查要點詳見附件1,。

 ⑷檢查時間：現(xiàn)場檢查工作應(yīng)在2007年4月～6月間完成。國家局將于2007年7月進行現(xiàn)場檢查總結(jié)工作,。

 2．疫苗生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

 ⑴疫苗生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作由疫苗生產(chǎn)企業(yè)所在地省級食品藥品監(jiān)督管理局負責,。在現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)有重大質(zhì)量或安全隱患的應(yīng)立即向國家局報告。國家局將在各省開展全面檢查的基礎(chǔ)上進行抽查及督查,。

 ⑵現(xiàn)場檢查工作應(yīng)由熟悉GMP檢查,、經(jīng)驗豐富的檢查員負責開展,，派駐疫苗生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督員應(yīng)參與現(xiàn)場檢查工作。檢查工作中,，對所發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)追蹤落實,，檢查時間應(yīng)服從檢查質(zhì)量。

 ⑶檢查內(nèi)容：現(xiàn)場檢查應(yīng)對疫苗生產(chǎn)用菌毒種（包括細胞）三級庫管理,；使用動物源性原材料的可溯源性,；生產(chǎn)工藝與注冊工藝的一致性；生產(chǎn)過程控制,，質(zhì)量檢驗及質(zhì)量保證部門履行職責的實際能力,；制品銷售等方面的情況進行全面檢查。具體檢查要點詳見附件2,。

 ⑷檢查時間：現(xiàn)場檢查工作應(yīng)在2007年4月～6月間完成,。



 （三）整頓工作與抽查檢驗工作相結(jié)合

現(xiàn)場檢查組在檢查的同時，應(yīng)根據(jù)檢查情況,，必要時進行隨機抽樣,，并送中國藥品生物制品檢定所進行檢驗。同時,，國家局將進一步加大對市場流通的血液制品抽樣檢驗的力度,，具體實施方案將另行制定



 （四）進一步修訂標準，完善質(zhì)量管理

 1．完善血液制品質(zhì)量管理,，修訂產(chǎn)品質(zhì)量標準

 ⑴總結(jié)近年來白蛋白批簽發(fā)工作經(jīng)驗,，進一步擴大血液制品品種批簽發(fā)范圍。結(jié)合當前血液制品生產(chǎn)監(jiān)管工作的形勢,，計劃將丙種球蛋白類制品于2007年5月1日起納入批簽發(fā)管理,，其他血液制品品種也將根據(jù)情況逐步納入,。

 ⑵改進和完善批簽發(fā)樣品抽樣方式,，由派駐監(jiān)督員代表地方食品藥品監(jiān)督管理部門進行現(xiàn)場抽取樣品并封樣。

 ⑶完善血液制品生產(chǎn)報告審核制度,，積極探索血液制品生產(chǎn)企業(yè)批簽發(fā)申報數(shù)量與市場銷售數(shù)量一致性的有效控制措施,。

 ⑷進一步修訂血液制品使用說明書，增加警示用語,。

 ⑸血液制品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)積極摸索和建立檢測艾滋病病毒抗體及丙型肝炎病毒抗體的方法及標準,。中國藥品生物制品檢定所將適時對申請批簽發(fā)所報送的人血白蛋白、免疫球蛋白類制品樣品進行艾滋病病毒抗體及丙型肝炎病毒抗體實驗室檢測,，并根據(jù)需要對生產(chǎn)企業(yè)原料血漿來源,、檢測、制備工藝,、病毒滅活及成品檢驗等全過程進行追溯檢查,。

 2．疫苗質(zhì)量管理

 ⑴改進和完善批簽發(fā)樣品抽樣方式,，由派駐監(jiān)督員代表地方食品藥品監(jiān)督管理部門進行現(xiàn)場抽取樣品并封樣。

 ⑵修訂和完善疫苗注冊標準,，并逐步建立和完善疫苗生產(chǎn)年度報告制度,。



 （五）積極開展和推進血液制品原料血漿“檢疫期”和病毒核酸PCR檢測制度。

 1．根據(jù)《中國遏制與防治艾滋病行動計劃（2006～2010年）》的要求,，血液制品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)適時建立原料血漿投料前的“檢疫期”制度,，即將采集并檢測合格的原料血漿放置90天，經(jīng)對獻漿員的血漿樣本再次進行病毒篩查并檢測合格,，方可將原料血漿投入生產(chǎn),。血液制品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當在2007年12月31日前建立原料血漿投料前的“檢疫期”制度。

 2．適時開展對原料血漿開展艾滋病病毒核酸PCR以及丙型肝炎病毒核酸PCR的檢測工作,，并應(yīng)當實現(xiàn)標準化,、規(guī)范化。如果對原料血漿進行病毒核酸PCR檢測,，其檢疫期可由90天縮短至60天,。實施原料血漿病毒核酸PCR的檢測工作的具體時間將根據(jù)病毒核酸PCR檢測試劑注冊申報及審批情況另行確定。



 （六）強化監(jiān)管職責,，提高監(jiān)管能力,，國家局將適時舉辦地方食品藥品監(jiān)督管理部門血液制品、疫苗監(jiān)管人員培訓班,。



 三,、整頓工作要求

 （一）各級食品藥品監(jiān)督管理部門在檢查工作中要進一步加大對血液制品、疫苗生產(chǎn)企業(yè)違法違規(guī)行為的打擊力度,。對不按照藥品GMP規(guī)定進行生產(chǎn)的,，應(yīng)堅決予以停產(chǎn)整頓，收回GMP證書,，并予以曝光,；對違反《藥品管理法》，故意逃避監(jiān)管,，弄虛作假,，不能保證產(chǎn)品質(zhì)量安全的，應(yīng)堅決吊銷其生產(chǎn)許可證,，取消其生產(chǎn)資格,。



 （二）國家局藥品安全監(jiān)管司負責血液制品、疫苗整頓工作及相關(guān)的協(xié)調(diào)事宜,；國家局藥品注冊司負責落實血液制品,、疫苗批簽發(fā)及產(chǎn)品質(zhì)量標準修訂工作；國家局藥品市場監(jiān)督司負責血液制品市場抽樣檢驗的組織工作,；中國藥品生物制品檢定所負責開展對現(xiàn)場檢查抽取的血液制品,、疫苗樣品及市場抽取的血液制品樣品的檢驗工作,；國家局藥品認證管理中心負責現(xiàn)場檢查方案的制定、組織實施及檢查情況的匯總工作,。



 （三）各省,、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)按照國家局《關(guān)于向藥品生產(chǎn)企業(yè)試行派駐監(jiān)督員的通知》（國食藥監(jiān)電[2007]13號）的要求,，于規(guī)定的時間內(nèi)向血液制品,、疫苗生產(chǎn)企業(yè)派出監(jiān)督員。所派駐的監(jiān)督員應(yīng)參與現(xiàn)場檢查工作,。



 （四）各省,、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局務(wù)必高度重視此次血液制品,、疫苗生產(chǎn)整頓工作,，應(yīng)將血液制品、疫苗整頓工作納入2007年藥品監(jiān)管工作的重點,，按照國家局的統(tǒng)一部署,，采取有效措施切實做好轄區(qū)內(nèi)血液制品、疫苗生產(chǎn)的整頓及日常監(jiān)管工作,。



 （五）血液制品,、疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)采取積極的態(tài)度并全力參與整頓工作。接受現(xiàn)場檢查時應(yīng)積極配合,，提供真實情況,。如故意逃避、隱瞞事實,、提供虛假記錄,，將依法予以嚴肅處理。



 附：1．血液制品現(xiàn)場檢查工作要點

 2．疫苗生產(chǎn)檢查要點



附1：

 血液制品現(xiàn)場檢查工作要點



 1．企業(yè)的組織機構(gòu)是否有變動,是否能夠確保履行職責,；企業(yè)負責人,、藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證,、質(zhì)量控制,、原輔料管理負責人員是否保持相對穩(wěn)定，如變更是否具備相應(yīng)的資歷和能力,。



 2．生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備,、倉儲條件,、檢測儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品GMP情況。



 3．新增生產(chǎn)品種的工藝驗證及相關(guān)文件的補充和完善情況,；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗?zāi)芰κ欠衿ヅ洹?


 4．原料血漿來源是否合法,，是否與血漿站簽訂質(zhì)量保證合同,；使用臨床用血漿是否有當?shù)匦l(wèi)生行政部門的許可證明；是否對原料血漿站質(zhì)量進行考核及其考核的頻次,；使用一次性套材和診斷試劑的數(shù)量與血漿數(shù)量是否相當,。



 5．原料血漿的運輸、溫度監(jiān)控方式及其記錄方式,；是否使用國家批簽發(fā)的檢測試劑對每人份血漿復檢,；原料血漿自采集至使用的時間；不合格原料血漿的處理方式,；廢棄的原料血漿袋的處理方式,；是否建立原料血漿的“檢疫期”，是否對原料血漿進行核酸檢測,。



 6．原輔料供應(yīng)商審計,，包括選擇原則、審計內(nèi)容,、實地考核周期,、認可標準、審計人員資格,、批準及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保原輔料質(zhì)量,；是否與原輔料供應(yīng)商簽訂合同；原輔料驗收,、抽樣,、檢驗、發(fā)放標準,、程序及其執(zhí)行情況,。



 7．原料血漿購入數(shù)量與制備的血液制品數(shù)量、包裝材料的數(shù)量等是否匹配,；原輔料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放,，有明確的狀態(tài)標志；貨位卡內(nèi)容齊全,、清晰,，物卡相符；每種原料,、輔料使用情況,，如采用計算機控制系統(tǒng)，其驗證情況,；原液的儲存條件,、儲存期限及其確定依據(jù)。



 8．空氣凈化系統(tǒng)的溫度,、濕度,、換氣次數(shù),、風速、風壓,、自凈時間,、塵埃粒子和微生物等控制標準、檢測周期,、檢測結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施,；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期,、認可標準,；高效過濾器更換標準、更換周期及其驗證情況,。



 9．制水系統(tǒng)及其驗證：⑴純化水,、注射用水制備方法及系統(tǒng)運行方式；⑵注射用水制備,、儲存,、分配、使用方式,；⑶系統(tǒng)清潔,、消毒方法、消毒周期,、驗證周期及其確定依據(jù),、執(zhí)行情況。



 10．壓縮空氣,、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試,、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。



 11．配制藥液到除菌過濾的時間間隔,、除菌過濾操作環(huán)境以及無菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運方式,、時間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時間,；無菌過濾器完整性試驗,。



 12．無菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機,、聯(lián)動線及其生產(chǎn)廠家）,、過程監(jiān)控等及其再驗證。更換品種或批次的清潔方法,、清潔劑或消毒劑選用標準,、配制是否經(jīng)過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染,；同一操作區(qū)有兩臺或數(shù)臺分裝機同時生產(chǎn),，產(chǎn)品批號劃分及防止混淆的措施。



 13．病毒滅活設(shè)備及設(shè)施驗證,，包括熱穿透試驗,、熱分布試驗、最大量,、最小量等,；溫度監(jiān)測方式及記錄；滅活前后防止混淆的措施,；實際運行的監(jiān)控及其方式,。



 14．質(zhì)量控制部門是否能夠按規(guī)定獨立履行職責；對原料血漿,、原液,、半成品、成品檢驗采用的標準符合法規(guī)要求,；按程序如實出具檢驗報告,；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗,，其被委托方資質(zhì),、協(xié)議及其執(zhí)行情況。



 15．批記錄（生產(chǎn),、包裝,、檢驗）檢查，每個品種至少抽查3批記錄,，不足3批的,，全部檢查。重點檢查企業(yè)是否按照注冊處方,、工藝規(guī)程及質(zhì)量標準組織生產(chǎn)及檢驗,，生產(chǎn)過程的物料平衡（特別是原料血漿分離組分的物料平衡和廢棄物的處理）、偏差處理及不合格品處理情況,；批記錄內(nèi)容是否真實,、數(shù)據(jù)完整、字跡清晰,，具有可追溯性,。



 16．質(zhì)量保證部門是否能夠按規(guī)定獨立履行原輔料抽樣及不合格的原輔料不準投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行,、不合格原輔料及成品處理等職責,；會同有關(guān)部門對原輔料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進行審計及評估，并嚴格履行質(zhì)量否決權(quán)。



 17．銷售記錄能夠全面,、準確反映每批藥品的去向,，必要時能夠追查并及時全部收回。



 18．企業(yè)是否發(fā)生過違反《藥品管理法》及其他法律法規(guī)行為,，省級藥品監(jiān)督管理部門的處理意見或結(jié)果,；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。



附2：

 疫苗生產(chǎn)檢查要點



 1．藥品GMP認證檢查提出缺陷項目的整改落實情況,。



 2．企業(yè)的組織機構(gòu)是否有變動,，是否能夠確保履行職責；企業(yè)負責人,、質(zhì)量保證負責人及其人員,、質(zhì)量控制負責人及其人員、藥品生產(chǎn)和原輔料管理負責人的專業(yè),、學歷,、資歷及其履行職責的實際能力。



 3．新工作人員是否按照規(guī)定接種與之工作相關(guān)的疫苗,，全體工作人員是否進行生物安全培訓,。



 4．生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備,、倉儲條件,、檢測儀器等是否能滿足生產(chǎn)和檢驗的能力，是否發(fā)生變更及其符合藥品GMP情況,。



 5．新增生產(chǎn)品種的工藝驗證及相關(guān)文件的補充和完善情況,；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗?zāi)芰?包括動物房)是否匹配。



 6．原輔料供應(yīng)商審計,，包括選擇原則,、審計內(nèi)容、實地考核周期,、認可標準,、審計人員資格、批準及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保原輔料質(zhì)量,；是否與原輔料供應(yīng)商簽訂合同,；原輔料驗收、抽樣,、檢驗,、發(fā)放標準、程序及其執(zhí)行情況,。



 7．原輔料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放,，有明確的狀態(tài)標志,；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰,，物卡相符,；每種原料、輔料使用情況,，如采用計算機控制系統(tǒng),，其驗證情況,。



 8．菌毒種（細胞）三級庫管理,、菌毒種的檢測、領(lǐng)用記錄與生產(chǎn)工藝,、生產(chǎn)指令相對應(yīng),；動物源性原材料溯源性。



 9．疫苗生產(chǎn)用輔料是否與申報注冊標準相一致,，如有變更是否按照要求進行申報并得到批準,，輔料是否按相關(guān)規(guī)定進行了檢驗。



 10．空氣凈化系統(tǒng)的溫度,、濕度,、換氣次數(shù)、風速,、風壓,、自凈時間、塵埃粒子和微生物等控制標準,、檢測周期,、檢測結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法,、消毒周期,、認可標準；高效過濾器更換標準,、更換周期及其驗證情況,。



 11．制水系統(tǒng)及其驗證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運行方式,；⑵注射用水制備,、儲存、分配,、使用方式,；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法,、消毒周期,、驗證周期及其確定依據(jù),、執(zhí)行情況。



 12．壓縮空氣,、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試,、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。



 13．配制藥液到滅菌或除菌過濾的時間間隔,、除菌過濾操作環(huán)境以及無菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運方式,、時間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時間,、無菌過濾器完整性試驗,；是否對待滅菌的中間產(chǎn)品污染菌總數(shù)（包括需氧菌和耐熱孢子）規(guī)定限度并遵照執(zhí)行。



 14．無菌分裝環(huán)境,、設(shè)備（單機,、聯(lián)動線及其生產(chǎn)廠家）、過程監(jiān)控等及其再驗證,。不同制品在同一分裝車間分裝是否均具有GMP證書,，更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標準,、配制是否經(jīng)過除菌過濾,；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺或數(shù)臺分裝機同時生產(chǎn),，產(chǎn)品批號劃分及防止混淆的措施,。



 15．質(zhì)量控制部門是否能夠按規(guī)定獨立履行職責；對原輔料,、中間產(chǎn)品,、產(chǎn)品實行全項檢驗，如部分檢驗,，其確定原則,；采用的檢驗標準符合法規(guī)要求；按程序如實出具檢驗報告,；按規(guī)定留樣及觀察,；如有委托檢驗，其被委托方資質(zhì),、協(xié)議及其執(zhí)行情況,。



 16．批記錄（生產(chǎn)、包裝,、檢驗）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種,，每個品種至少抽查3批記錄，不足3批的,，全部檢查,；重點檢查企業(yè)是否按照注冊處方,、工藝規(guī)程及質(zhì)量標準組織生產(chǎn)及檢驗，生產(chǎn)過程的物料平衡,、包括菌毒種擴增量,、單批收獲量、合并量,、純化收率,、原液、半成品,、成品,，原液、半成品,、成品與批簽發(fā)量是否相匹配,，以及偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實,、數(shù)據(jù)完整、字跡清晰,，具有可追溯性,。



 17．質(zhì)量保證部門是否能夠按規(guī)定獨立履行原輔料抽樣及不合格的原輔料不準投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行,、不合格原輔料及成品處理等職責,；會同有關(guān)部門對原輔料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進行審計及評估，并嚴格履行質(zhì)量否決權(quán),。



 18．銷售記錄是否能夠全面反映每批疫苗的去向,，必要時能否追查并及時全部收回。



 19．企業(yè)是否建立了不良反應(yīng)報告制度,，對發(fā)生的不良反應(yīng)事故采取哪些處理措施,。