• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2007]743號
• 【發(fā)布日期】2007-12-06
• 【生效日期】2007-12-06
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求

中藥,、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求

(國食藥監(jiān)注[2007]743號)





各省,、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)中藥,、天然藥物注射劑的研究工作,，保證藥品安全,、有效,、質(zhì)量可控，國家局組織制定了《中藥,、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》,，現(xiàn)予印發(fā)，請參照執(zhí)行,。

附件：中藥,、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○七年十二月六日





附件：

 中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求



 為促進(jìn)中藥,、天然藥物研制工作進(jìn)一步規(guī)范化,、科學(xué)化和標(biāo)準(zhǔn)化，加強(qiáng)中藥,、天然藥物注射劑的質(zhì)量管理,，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》,、《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定,，特制定本技術(shù)要求。





 第一部分 新的中藥,、天然藥物注射劑



 一,、概述

 中藥、天然藥物注射劑的給藥途徑不同于傳統(tǒng)劑型,，大多數(shù)情況下,，傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗對注射劑處方組成的配伍及配比的指導(dǎo)作用有限。中藥、天然藥物注射劑的開發(fā)需要通過研究充分說明其安全性,、有效性及必要性,，并保證其質(zhì)量的可控性。



 二,、立題依據(jù)

 中藥,、天然藥物注射劑的處方（配伍及配比）及臨床使用方法的確定，需要有相關(guān)的藥效學(xué)及毒理學(xué),、藥代動力學(xué)等研究結(jié)果的支持,。同時，根據(jù)臨床用藥安全,、有效,、方便的原則，注射給藥途徑應(yīng)該是解決口服等其他非注射給藥途徑不能有效發(fā)揮作用時的劑型選擇,，并應(yīng)符合以下要求：

 1．中藥,、天然藥物注射劑的研發(fā)應(yīng)符合臨床治療和藥物性質(zhì)的需要。應(yīng)該提供充分的依據(jù)說明注射給藥優(yōu)于其他非注射給藥途徑,，應(yīng)在有效性或安全性方面體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢,。

 2．應(yīng)與已上市的其他同一給藥途徑、同類功能主治（適應(yīng)癥）的注射劑進(jìn)行比較,，在有效性或安全性等方面具有一定優(yōu)勢或特色,。

 3．有效成份（注冊分類1）制成的注射劑需要提供藥代動力學(xué)的依據(jù)；多成份（注冊分類2－6）制成的注射劑需要進(jìn)行藥代動力學(xué)探索性研究,。

 4．有效成份制成的復(fù)方注射劑及多成份制成的注射劑需進(jìn)行各組分組方合理性的相關(guān)研究,。來自同一藥材的同一工藝制備得到的多成份注射劑除外。

 5．復(fù)方注射劑處方中如果包含已上市注射劑的處方,，且其功能主治（適應(yīng)癥）基本一致者,，應(yīng)進(jìn)行非臨床及臨床對比研究，以說明新處方注射劑在安全性或有效性方面優(yōu)于原已上市的注射劑,，并優(yōu)于已上市的相同給藥途徑,、同類功能主治（適應(yīng)癥）的產(chǎn)品。



 三,、藥學(xué)部分

 （一）原料

 1．中藥,、天然藥物注射劑處方中的原料應(yīng)為具有法定標(biāo)準(zhǔn)的有效成份、有效部位,、提取物,、藥材、飲片等,。無法定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料,，一般應(yīng)按照《藥品注冊管理辦法》中的有關(guān)規(guī)定提供相關(guān)研究資料，隨制劑一起申報。無法定標(biāo)準(zhǔn)的提取物應(yīng)建立其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，并附于制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后,，僅供制備該制劑用。

 2．注射劑所用原料應(yīng)根據(jù)質(zhì)量控制的要求,，完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，必要時增加相關(guān)質(zhì)量控制項目。

 3．處方中原料為批準(zhǔn)文號管理的,，應(yīng)提供原料的合法來源及質(zhì)量控制資料,，包括生產(chǎn)企業(yè)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn),、批準(zhǔn)文號,、檢驗報告、購貨發(fā)票,、供貨協(xié)議等,。

 4．注射劑用藥材一般應(yīng)固定品種、藥用部位,、產(chǎn)地,、產(chǎn)地加工、采收期等,。以炮制品入藥的應(yīng)明確詳細(xì)的炮制方法,。



 （二）輔料

 1．注射劑應(yīng)采用符合注射用要求的輔料,。所用輔料一般應(yīng)具有法定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn),。

 2．使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，應(yīng)提供輔料的來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料,，包括生產(chǎn)企業(yè),、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告,、購貨發(fā)票,、供貨協(xié)議等，進(jìn)口輔料還應(yīng)提供進(jìn)口注冊證,。

 3．若使用未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料,，除下述情況外，均應(yīng)按新輔料與制劑一并申請注冊,。

 （1）使用國外公司生產(chǎn),，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料,，在申請臨床研究時可暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊證》,，但須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗報告。在制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊,。

 （2）對于注射劑中有使用依據(jù),，但尚無注射用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，必要時應(yīng)對非注射用輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求,，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),。應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其依據(jù),。



 （三）制備工藝

 1．注射劑的制備工藝應(yīng)根據(jù)藥品的具體情況,，結(jié)合注射給藥的特點和要求進(jìn)行系統(tǒng)地研究。選擇的制備工藝應(yīng)具有充分的合理性并全面考慮工藝對藥品安全性,、有效性及質(zhì)量可控性的影響,。注射劑的制備工藝步驟及條件均應(yīng)明確，并提供充分的研究資料及工藝驗證資料,，說明其合理性,。

 2．制劑處方研究。對注射劑配液用原料或中間體的理化性質(zhì)應(yīng)進(jìn)行充分的研究,，為制劑處方設(shè)計提供依據(jù),。在可滿足注射劑需要的前提下，應(yīng)盡可能少用輔料,。所用輔料的種類,、規(guī)格及用量等的確定應(yīng)有充分的合理性。輔料選擇應(yīng)考慮藥物與輔料,、以及不同輔料之間的相容性,，必要時應(yīng)進(jìn)行相容性研究。制劑處方設(shè)計還應(yīng)結(jié)合制備工藝,、穩(wěn)定性影響因素等研究,，對制劑處方進(jìn)行優(yōu)選。

 給藥時需使用附帶專用溶劑的,，或使用前需要用其他溶劑稀釋,、配液的，在確定制劑處方時,，應(yīng)進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究,。

 3．滅菌工藝研究。應(yīng)根據(jù)品種的特點進(jìn)行滅菌工藝研究,，優(yōu)先選擇無菌保證程度較高的方法和條件,，并進(jìn)行系統(tǒng)的滅菌工藝驗證。此外,，工藝過程中還應(yīng)采取措施降低微生物污染水平,，確保產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求,。

 4．應(yīng)進(jìn)行合適的中試以上研究規(guī)模和工藝條件的研究，以保證確定的工藝與實際大生產(chǎn)的工藝相一致,。

 5．制備過程所用溶劑,、吸附劑、脫色劑,、澄清劑等應(yīng)充分考慮注射劑的要求,，必要時應(yīng)進(jìn)行精制，對可能的殘留物應(yīng)進(jìn)行充分的研究,，并制訂相應(yīng)的控制標(biāo)準(zhǔn),，列于制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。



 （四）質(zhì)量研究

 注射劑的質(zhì)量研究是指根據(jù)工藝,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性研究的需要而進(jìn)行的基礎(chǔ)研究,。

 1．質(zhì)量研究包含文獻(xiàn)研究、化學(xué)成份研究,、定性定量分析方法研究,、生物學(xué)質(zhì)控方法的研究等。

 2．注射劑中所含成份應(yīng)基本清楚,。應(yīng)對注射劑總固體中所含成份進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)研究,。有效成份制成的注射劑，其單一成份的含量應(yīng)不少于90％,；多成份制成的注射劑,，總固體中結(jié)構(gòu)明確成份的含量應(yīng)不少于60％。

 3．應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的安全性,、有效性及均一性,，進(jìn)行相關(guān)質(zhì)控方法的研究。

 （五）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究用樣品應(yīng)為中試以上規(guī)模的產(chǎn)品,。根據(jù)質(zhì)量研究的結(jié)果,，確定必要的檢測項目和合理的檢測方法，制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。

 1．質(zhì)控項目的設(shè)置應(yīng)考慮到注射給藥以及藥品自身的特點，并能靈敏地反映藥品質(zhì)量的變化情況,。以藥材或飲片投料的,，為保證質(zhì)量穩(wěn)定，應(yīng)制訂中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。

 2．質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所用方法應(yīng)具有充分的科學(xué)性和可行性,，并經(jīng)過方法學(xué)的驗證，符合相應(yīng)的要求,。

 3．制法項應(yīng)明確各工藝步驟及技術(shù)參數(shù),，明確所用輔料的種類,、規(guī)格及用量等。

 4．檢查項除應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》一部附錄制劑通則“注射劑”項下要求外,，還應(yīng)建立色澤,、pH值、重金屬（汞,、鉛,、鎘、銅）,、砷鹽,、熾灼殘渣、總固體,、草酸鹽,、鉀離子、樹脂,、蛋白質(zhì),、鞣質(zhì)、降壓物質(zhì),、異常毒性檢查及刺激,、過敏、溶血與凝聚試驗等檢查項目,，注射用無菌粉末應(yīng)檢查水分,。此外，有效成份注射劑應(yīng)對主成份以外的其他成份的種類及含量進(jìn)行必要的控制,。

 5．原料（藥材,、飲片、提取物,、有效部位等）,、中間體、制劑均應(yīng)分別研究建立指紋圖譜,。還應(yīng)進(jìn)行原料,、中間體、制劑指紋圖譜的相關(guān)性研究,。指紋圖譜的研究應(yīng)全面反映注射劑所含成份的信息,，必要時應(yīng)建立多張指紋圖譜。經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成份,，應(yīng)當(dāng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn),，一般不低于已明確成份的90％，對于不能體現(xiàn)的成份應(yīng)有充分合理的理由,。指紋圖譜的評價可采用相對峰面積,、相對保留時間,、非共有峰面積或者相似度等指標(biāo)進(jìn)行評價。同時,，也可根據(jù)產(chǎn)品特點增加特征峰比例等指標(biāo)及指紋特征描述,，并規(guī)定非共有峰數(shù)及相對峰面積。指紋圖譜的評價還可選用對照提取物對照的方法,。

 6．有效成份制成的注射劑,，主藥成份含量應(yīng)不少于90％。多成份制成的注射劑,，所測成份應(yīng)大于總固體量的80％,，注射劑中含有多種結(jié)構(gòu)類型成份的，應(yīng)分別采用HPLC和/或GC等定量方法測定各主要結(jié)構(gòu)類型成份中至少一種代表性成份的含量,，此外,，應(yīng)對未測定的其他成份進(jìn)行研究。處方中含有毒性成份或已上市單一成份藥品的,，應(yīng)測定其含量,。注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含測指標(biāo)均應(yīng)規(guī)定其含量的上下限。



 （六）穩(wěn)定性研究

 1．注射劑應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性影響因素試驗,、加速穩(wěn)定性試驗和長期穩(wěn)定性試驗等,。

 2．注射劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)處方、工藝及其所含成份的理化性質(zhì),、藥品的特點和質(zhì)量控制的要求等選擇能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)進(jìn)行研究,。

 3．臨床前穩(wěn)定性研究的考察時間應(yīng)能夠保證制劑在臨床期間使用的穩(wěn)定性。申報生產(chǎn)時應(yīng)提供長期穩(wěn)定性試驗研究資料,。

 四,、藥理毒理部分

 （一）非臨床藥代動力學(xué)研究

 由有效成份制成的注射劑，應(yīng)全面研究其藥代動力學(xué)參數(shù),。

 多成份制成的注射劑,，應(yīng)對其藥代動力學(xué)特征進(jìn)行探索性研究，必要時,，尚應(yīng)研究主要成份之間的相互影響,。



 （二）非臨床有效性研究

 非臨床有效性研究，應(yīng)根據(jù)其立題依據(jù),、功能主治（適應(yīng)癥）,，選擇合適的試驗方法、試驗動物,、給藥劑量、給藥途徑和觀察指標(biāo),，全面考察受試物的藥理作用及其量效關(guān)系,。

 試驗過程中除采用功能主治（適應(yīng)癥）相似的已上市藥物進(jìn)行陽性對照外,，應(yīng)增加口服或其他非注射給藥途徑進(jìn)行對照，并注意口服或其他非注射給藥途徑受試物制備工藝的合理性（應(yīng)采用合理工藝制備口服或其他非注射給藥途徑的受試物）及給藥劑量的設(shè)計,，以充分說明選擇注射給藥的合理性,。

 中藥、天然藥物復(fù)方注射劑,，如其處方中包含已上市注射劑的處方,，且兩者功能主治（適應(yīng)癥）基本一致，應(yīng)增加已上市注射劑的陽性對照組,，并注意兩者之間劑量的可比性,。



 （三）非臨床安全性研究

 非臨床安全性試驗，必須在通過GLP認(rèn)證的GLP實驗室進(jìn)行,。

 如注射劑所用輔料用量超過常規(guī)用量,，應(yīng)提供非臨床安全性試驗資料或文獻(xiàn)資料。如使用了未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料,，應(yīng)提供可用于注射給藥途徑的依據(jù),，必要時提供相關(guān)的非臨床安全性試驗資料或文獻(xiàn)資料。

 新的中藥,、天然藥物注射劑的注冊申請,，應(yīng)進(jìn)行一般藥理學(xué)試驗、急性毒性試驗,、長期毒性試驗,、制劑安全性試驗。如處方組成中含有首次用于注射給藥途徑的原料,，還應(yīng)提供遺傳毒性,、生殖毒性等試驗資料，必要時尚需提供致癌性試驗資料,。

 急性毒性試驗和長期毒性試驗均應(yīng)采用嚙齒類和非嚙齒類兩種動物,。

 制劑安全性試驗主要包括刺激性、過敏性,、溶血性試驗,。刺激性、溶血性試驗應(yīng)根據(jù)臨床試驗的需要,，對稀釋溶液的種類,、給藥濃度、給藥速度等進(jìn)行考察,，并提供相關(guān)研究資料,。

 中藥、天然藥物復(fù)方注射劑,，如處方中包含已上市注射劑的處方,，且兩者功能主治（適應(yīng)癥）基本一致,，應(yīng)增加已上市注射劑的陽性對照組，并注意兩者之間劑量的可比性（至少應(yīng)設(shè)置一個與受試物高劑量組具有可比性的劑量）,。



 五,、臨床部分

 1．中藥、天然藥物注射劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅰ期,、Ⅱ期,、Ⅲ期臨床試驗。在申請上市時,，應(yīng)根據(jù)上市前的研究結(jié)果制定上市后相應(yīng)的風(fēng)險控制計劃,，在申請生產(chǎn)時與申報資料一并提交，該項內(nèi)容應(yīng)列入申報資料4中,。風(fēng)險控制計劃應(yīng)包括：藥品監(jiān)測期內(nèi)的Ⅳ期臨床試驗,；藥品上市后安全性和有效性進(jìn)一步研究；臨床應(yīng)用中的安全性及有效性觀察計劃和針對臨床應(yīng)用中可能發(fā)生的風(fēng)險所制訂的防范及應(yīng)對措施,。

 2．Ⅰ期臨床試驗：除了一般進(jìn)行不同給藥劑量的單次給藥和多次給藥的耐受性和安全性觀察外,，根據(jù)臨床需要及臨床前相關(guān)研究的支持結(jié)果，還應(yīng)對稀釋溶液的種類,、給藥濃度,、給藥速度等方面的耐受性和安全性進(jìn)行觀察；必要時,，應(yīng)進(jìn)行用藥前的過敏試驗（如皮試等）及其方法學(xué)研究,。

 有效成份制成的注射劑，應(yīng)進(jìn)行注射給藥的人體藥代動力學(xué)研究,；多成份制成的注射劑,，應(yīng)進(jìn)行注射給藥的人體藥代動力學(xué)探索性研究。

 3．Ⅱ期臨床試驗：在臨床前相關(guān)研究支持下,，Ⅰ期臨床試驗安全劑量范圍內(nèi),，應(yīng)進(jìn)行劑量的研究，并根據(jù)臨床需要,，繼續(xù)觀察稀釋溶液的種類,、給藥濃度、給藥速度等對安全性和有效性的影響,。必要時,，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行過敏性試驗（如皮試等）的觀察和研究。

 4．Ⅲ期臨床試驗：在Ⅱ期臨床試驗初步確定的安全,、有效劑量的基礎(chǔ)上,，需要進(jìn)一步與臨床公認(rèn)安全、有效的陽性治療藥物（注射劑）進(jìn)行對比試驗，與對照藥物比較,，試驗藥物在安全性或有效性方面應(yīng)有明顯的特點或優(yōu)勢,。根據(jù)臨床需要,，繼續(xù)觀察稀釋溶液的種類,、給藥濃度、給藥速度等對安全性和有效性的影響,，必要時,，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行過敏性試驗（如皮試等）的觀察和研究。

 5．復(fù)方注射劑處方中如果包含已上市注射劑的處方,，且其功能主治（適應(yīng)癥）與已上市注射劑基本一致的,，應(yīng)進(jìn)行復(fù)方注射劑與已上市的注射劑有效性和安全性比較的臨床試驗，新的注射劑療效或安全性應(yīng)明顯優(yōu)于已上市的注射劑,。

 6．注射劑批準(zhǔn)上市后,，藥品生產(chǎn)者應(yīng)根據(jù)其上市時的風(fēng)險控制計劃，認(rèn)真進(jìn)行相關(guān)研究工作,。保證其臨床使用的安全性和有效性,。

 第二部分 改變給藥途徑的中藥、天然藥物注射劑



 一,、概述

 改變給藥途徑的中藥,、天然藥物注射劑包括非注射制劑改為注射劑、肌內(nèi)注射與靜脈注射（包括靜脈滴注）及其他注射途徑之間的相互改變,。

 立題依據(jù)的要求與新的中藥,、天然藥物注射劑相同。應(yīng)從臨床用藥,、藥物性質(zhì)等角度,，對改變給藥途徑所可能帶來的益處和可能引發(fā)的安全性問題進(jìn)行全面評估，提供改變給藥途徑合理性的充分依據(jù),。



 二,、藥學(xué)部分

 藥學(xué)方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同,。



 三,、藥理毒理部分

 藥理毒理方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同,。



 四,、臨床部分

 改變給藥途徑的申請，應(yīng)按新的中藥,、天然藥物注射劑的要求對其有效性,、安全性進(jìn)行研究。

 現(xiàn)給藥途徑的注射劑如與原給藥途徑制劑的功能主治（適應(yīng)癥）基本一致，還應(yīng)與原給藥途徑的制劑進(jìn)行對比研究,，并具有明顯優(yōu)勢,。

 第三部分 改劑型的中藥、天然藥物注射劑



 一,、概述

 不改變給藥途徑的改劑型品種,，應(yīng)從臨床用藥、藥物性質(zhì)等角度,，對改劑型所可能帶來的益處和可能引發(fā)的安全性問題進(jìn)行全面評估,，提供改劑型合理性的充分依據(jù)。



 二,、藥學(xué)部分

 改劑型后與原劑型相比,，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥,、天然藥物注射劑,；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥,、天然藥物注射劑,。



 三、藥理毒理部分

 改劑型后與原劑型相比,，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變,，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑,；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變,，要求同新的中藥、天然藥物注射劑,。



 四,、臨床部分

 改劑型后與原劑型相比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變,，要求同仿制的中藥,、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變,，要求同新的中藥,、天然藥物注射劑。

 第四部分 仿制中藥,、天然藥物注射劑



 一,、概述

 申請仿制中藥、天然藥物注射劑,，應(yīng)根據(jù)藥物的特點,，進(jìn)行必要的質(zhì)量可控性,、有效性和安全性研究。



 二,、藥學(xué)部分

 仿制中藥,、天然藥物注射劑，應(yīng)與被仿品種的處方組成,、藥材基原,、藥材產(chǎn)地、生產(chǎn)工藝（藥材前或飲片處理,、提取,、分離、純化,，包括工藝參數(shù)）、制劑處方,、規(guī)格,、劑量、功能主治（適應(yīng)癥）等保持一致,。

 1．如不能確定其藥材產(chǎn)地,、工藝參數(shù)細(xì)節(jié)、制劑處方等與被仿品種一致的,，應(yīng)進(jìn)行對比研究,，以保證與被仿制品種質(zhì)量的一致性。

 2．所用輔料應(yīng)符合注射用要求,，必要時應(yīng)完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。原標(biāo)準(zhǔn)中明確輔料種類、規(guī)格及用量等的,，一般應(yīng)與原標(biāo)準(zhǔn)相同,。

 3．對仿制藥品的注冊申請，其質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在原則上與新的中藥,、天然藥物注射劑要求相同,。指紋圖譜應(yīng)與已上市同品種一致，并應(yīng)能全面反映注射劑中所含成份,。

 4．穩(wěn)定性研究參照《中藥,、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于已上市同品種,。



 三,、藥理毒理部分

 申請仿制的中藥、天然藥物注射劑,，如結(jié)構(gòu)明確的成份占總固體90%以上的,，可僅提供過敏性、溶血性、刺激性試驗資料,。其他注射劑,，則需提供一般藥理學(xué)、急性毒性,、長期毒性,、過敏性、溶血性,、刺激性等安全性試驗資料,。



 四、臨床部分

 應(yīng)按新的中藥,、天然藥物注射劑要求完成I,、III期臨床試驗，對被仿品種的全部功能主治（適應(yīng)癥）應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的臨床試驗,，以充分觀察其人體安全性和有效性,。

 第五部分 已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥、天然藥物注射劑的?補(bǔ)充申請部分



 1．增加適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請,，需按要求提供相關(guān)的非臨床藥效學(xué)試驗資料,，同時應(yīng)根據(jù)新增適應(yīng)癥的用量或療程，提供相關(guān)的安全性試驗資料,。應(yīng)進(jìn)行I,、II、III期臨床試驗,，以充分觀察人體安全性和療效,。如不增加用量、不改變用藥人群,，可僅進(jìn)行II,、III期臨床試驗。如增加用量或延長療程等,，還應(yīng)進(jìn)行Ⅳ期臨床研究,。

 2．改變工藝的補(bǔ)充申請，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變,，要求同仿制的中藥,、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變,，要求同新的中藥,、天然藥物注射劑。

 3．改變用法用量的補(bǔ)充申請,，原則上需進(jìn)行I,、II,、III期臨床試驗，如不增加用量,，用法不變,，可僅進(jìn)行II、III期臨床試驗,。

 4．改變用藥人群的補(bǔ)充申請,，需進(jìn)行I、II,、III期臨床試驗,。必要時需進(jìn)行非臨床安全性研究及不同人群的人體藥代動力學(xué)研究。

 5．增加規(guī)格的補(bǔ)充申請,，若申請增加的藥品規(guī)格與同品種上市規(guī)格不一致,，應(yīng)當(dāng)遵循科學(xué)性、合理性,、必要性的原則,，提供充分的立題依據(jù)，并視情況提供相關(guān)研究資料,。

 6．如需變更原料藥的來源，必須按補(bǔ)充申請申報,。要求同仿制的中藥,、天然藥物注射劑。

 7．變更注射用輔料,，應(yīng)按補(bǔ)充申請申報,。如變更注射用輔料的種類或增加用量，要求同仿制的中藥,、天然藥物注射劑,。如變更注射用輔料的來源或減少輔料用量，應(yīng)提供輔料標(biāo)準(zhǔn),、檢驗報告以及藥物的相容性,、穩(wěn)定性等藥學(xué)對比研究資料，必要時提供非臨床及臨床研究資料,。

 8．其他中藥,、天然藥物注射劑的補(bǔ)充申請，應(yīng)根據(jù)補(bǔ)充申請的內(nèi)容參照本技術(shù)要求提供相應(yīng)的研究資料,。

 第六部分 中藥,、天然藥物注射劑說明書和包裝標(biāo)簽的撰寫要求



 應(yīng)按照國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》及《關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則的通知》（國食藥監(jiān)注〔2007〕283號）的相關(guān)要求起草和撰寫,，并重點關(guān)注以下內(nèi)容：

 1．【成份】項應(yīng)該包括所有的藥物成份和應(yīng)用的輔料,。

 2．【功能主治】/【適應(yīng)癥】項應(yīng)該根據(jù)藥物臨床研究結(jié)果確定的藥物適用的疾病范圍,、病情、分型分期,、人群,。改劑型或仿制的中藥、天然藥物注射劑注冊申請也應(yīng)該根據(jù)該藥品的臨床試驗結(jié)果來確定,。不能無臨床依據(jù)地照搬原劑型的適應(yīng)癥,。

 3．【用法用量】用法中應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)描述，包括臨床應(yīng)用前藥物的配制,、稀釋的方法,、稀釋的溶液、稀釋的濃度,，藥液配制后的存放時間,、使用前需要對藥物性狀的觀察，滴注的速度,、每次用藥的間隔時間,。

 4．【不良反應(yīng)】應(yīng)該列出臨床試驗中全部肯定或可能與藥物有關(guān)的不良事件。

 5．【注意事項】盡量全面地列出臨床應(yīng)用中可能出現(xiàn)的各種擔(dān)憂,。

 應(yīng)包括必要的未進(jìn)行研究的相關(guān)信息,。如果未進(jìn)行過特殊人群用藥臨床試驗者，需要在此予以說明,，如：本品未在孕婦及哺乳期婦女,、兒童以及老年人中進(jìn)行過臨床試驗，因此,，在孕婦及哺乳期婦女,、兒童以及老年人中有效性和安全性用藥無法確定。

 臨床試驗中的排除病例標(biāo)準(zhǔn),，也需要在此予以說明或適當(dāng)?shù)谋硎觥?
 6．【藥物相互作用】說明書應(yīng)該包括藥物相互作用的內(nèi)容,。如無該項研究結(jié)果，需要特別注意說明無與其他藥物混合或合并使用經(jīng)驗,。

 7．【臨床試驗】根據(jù)臨床試驗結(jié)果盡量表述清楚,，不限于篇幅的限制。

 8．【藥理毒理】該項內(nèi)容包括非臨床主要藥效學(xué)試驗及安全性試驗結(jié)果,。藥效學(xué)方面為與臨床療效密切相關(guān)的主要藥效試驗結(jié)果,。安全性方面應(yīng)列出安全性試驗中出現(xiàn)的對臨床應(yīng)用安全有參考意義的試驗結(jié)果，注意描述動物種屬類型,、給藥方法（劑量,、給藥周期、給藥途徑）和主要毒性表現(xiàn)等重要信息,，如未發(fā)現(xiàn)明顯毒性,、毒性靶器官,，則不需列入。

 9．【貯藏】應(yīng)詳細(xì)說明其貯藏方法,，包括貯藏的條件,。

 綜上，注射劑上市后,，藥品生產(chǎn)企業(yè),，應(yīng)根據(jù)藥品上市后安全性及有效性結(jié)果，特別是不良反應(yīng)和不良事件出現(xiàn)的情況,，及時提出說明書的修訂申請,。