• 【發(fā)布單位】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號(hào)】國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)
• 【發(fā)布日期】2008-01-10
• 【生效日期】2008-01-10
• 【失效日期】--
• 【文件來(lái)源】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）

化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）

(國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào))





各省、自治區(qū),、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為落實(shí)國(guó)家局制定的《整頓和規(guī)范藥品研制,、生產(chǎn)、流通秩序工作方案》（國(guó)食藥監(jiān)辦〔2006〕465號(hào)）,，嚴(yán)格審評(píng)審批化學(xué)藥品注射劑,、中藥注射劑和多組分生化注射劑等安全性風(fēng)險(xiǎn)較大的3類品種。國(guó)家局組織制定了《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》和《多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（以下稱《技術(shù)要求》）,，現(xiàn)予發(fā)布,，請(qǐng)參照?qǐng)?zhí)行，并將有關(guān)事宜通知如下：



 一,、國(guó)家局已受理但尚未批準(zhǔn)注冊(cè)的化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑應(yīng)參照《技術(shù)要求》進(jìn)行研究,。



 二、已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑也應(yīng)參照《技術(shù)要求》進(jìn)行相關(guān)研究,，并在申報(bào)再注冊(cè)時(shí)提供相關(guān)研究資料,。



 三、對(duì)已上市化學(xué)藥品注射劑,、多組分生化藥注射劑進(jìn)行仿制,、改變劑型或者改變給藥途徑研究時(shí),，研究者應(yīng)當(dāng)慎重考慮已上市品種的研究基礎(chǔ),。



 附件：1．化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）

 2．多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）



國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○八年一月十日





化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）



 本技術(shù)要求適用于化學(xué)藥品中各種注冊(cè)分類的注射劑。本技術(shù)要求主要針對(duì)目前化學(xué)藥品注射劑研發(fā),、生產(chǎn)和使用中存在的突出問(wèn)題,，在遵循一般評(píng)價(jià)原則的基礎(chǔ)上，通過(guò)分析可能影響注射劑臨床使用安全性的主要因素,，結(jié)合品種的上市基礎(chǔ)等,，提出化學(xué)藥品注射劑審評(píng)中的重點(diǎn)關(guān)注點(diǎn)和相應(yīng)的技術(shù)要求,。



 一、化學(xué)藥品注射劑劑型選擇的必要性,、合理性

 （一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性,、合理性

 對(duì)劑型的必要性、合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)通常應(yīng)綜合考慮如下因素：

 1.藥物的理化性質(zhì),、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性

 藥物的理化性質(zhì)（溶解度,、pKa、分配系數(shù),、吸濕性,、晶型等）、穩(wěn)定性（對(duì)光,、濕,、熱的穩(wěn)定性，固,、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性）和生物學(xué)特性（吸收,、分布、代謝,、消除等）可以為劑型的選擇提供指導(dǎo),，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。

 2.臨床治療的需要

 在明確藥物理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)上,，應(yīng)結(jié)合藥物臨床治療需求選擇劑型,。例如：用于出血、休克,、中毒等急救治療的藥物,，需要快速起效，通常選擇注射劑,。

 如口服藥物已可滿足臨床需求,，除特殊需要外，不宜再開(kāi)發(fā)注射制劑,；如肌肉注射能夠滿足臨床需要,，盡量不選擇靜脈給藥。

 3.臨床用藥的順應(yīng)性

 包括醫(yī)生用藥的方便以及患者使用的順應(yīng)性,。

 除此之外,，還要考慮制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本等。

 對(duì)于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的品種,，以及由普通注射劑改為特殊注射劑的品種,，應(yīng)對(duì)所改劑型與原劑型進(jìn)行安全性、有效性,、質(zhì)量可控性方面的比較分析,，闡明所改劑型的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì),。



 （二）注射劑不同劑型選擇合理性的評(píng)價(jià)原則

 注射劑一般包括大容量注射劑（50ml以上）、小容量注射劑（20ml以下）以及粉針劑三種劑型,。在選擇確定劑型時(shí),，要權(quán)衡考慮各種劑型的無(wú)菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平,、工藝的可行性,、臨床使用的方便等，從中選擇最優(yōu)劑型,。

 對(duì)于國(guó)內(nèi)外已上市的注射劑,，根據(jù)當(dāng)前對(duì)注射劑不同劑型選擇合理性的認(rèn)知，如已上市劑型為最優(yōu)劑型,，研制產(chǎn)品一般應(yīng)首選已上市劑型,；如已上市劑型不是最優(yōu)劑型，則不宜再仿制該劑型,。

 對(duì)于國(guó)內(nèi)外均未上市的注射劑,，或依據(jù)國(guó)內(nèi)外已上市注射劑改變劑型的產(chǎn)品，在遵循劑型選擇一般原則的基礎(chǔ)上,，從無(wú)菌保證水平考慮,，劑型選擇尚應(yīng)遵循以下原則：

 1.首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無(wú)菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝,，并保證SAL≤10-6,。

 2.對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的劑型,。通常無(wú)菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑,。

 3.大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改,，如無(wú)充分的依據(jù),，所改劑型的無(wú)菌保證水平不得低于原劑型。



 二,、化學(xué)藥品注射劑規(guī)格的合理性,、必要性

 （一）未在國(guó)內(nèi)外上市的藥物規(guī)格確定的一般原則

 1.根據(jù)臨床研究確定的用法用量，從方便臨床用藥,、滿足臨床用藥需要的角度確定,，可以伴隨臨床研究進(jìn)行必要的修訂。

 2.工藝的可行性（如可能要考慮溶解性,、生產(chǎn)設(shè)備等的限制）,。



 （二）在國(guó)外和/或國(guó)內(nèi)已上市藥物規(guī)格確定的一般原則

 產(chǎn)品規(guī)格應(yīng)根據(jù)說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的用法用量，從方便臨床用藥,、滿足臨床用藥需要的角度確定,，并應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。

 對(duì)于國(guó)內(nèi)外已上市注射劑,，根據(jù)當(dāng)前對(duì)注射劑規(guī)格選擇合理性的認(rèn)知,，如已上市規(guī)格合理（被仿制產(chǎn)品無(wú)詳細(xì)臨床研究資料，對(duì)于規(guī)格的合理性尚不能肯定的情況除外）,，應(yīng)選擇已上市同劑型的相同規(guī)格,。對(duì)于仿制國(guó)內(nèi)外已上市產(chǎn)品同時(shí)增加規(guī)格、改變劑型產(chǎn)品的規(guī)格選擇,、對(duì)已上市產(chǎn)品增補(bǔ)規(guī)格的,，應(yīng)符合以下要求：

 1.所選規(guī)格應(yīng)在說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法用量范圍內(nèi)，一般不得小于單次最小用量,，或者大于單次最大用量,。

 2.所選規(guī)格一般應(yīng)為常規(guī)規(guī)格（如小容量注射液體積常規(guī)為1、2,、5,、10、20ml,；大容量注射液體積常規(guī)為50,、100、250,、500ml等）,。

 3.所選規(guī)格應(yīng)為臨床必需，且能方便醫(yī)生,、護(hù)士,、病人用藥及藥劑科對(duì)藥品的管理。

 4.對(duì)于新增規(guī)格特別是給藥濃度發(fā)生變化的情況,，應(yīng)有充分?jǐn)?shù)據(jù)說(shuō)明此規(guī)格臨床使用安全,、有效。如新增規(guī)格涉及用藥人群/用法用量的改變,，一般應(yīng)進(jìn)行安全有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià),。



 三、化學(xué)藥品注射劑原,、輔料質(zhì)量控制及來(lái)源

 （一）原料藥質(zhì)量控制

 1.未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑

 未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑原料藥的質(zhì)量應(yīng)符合注射用原料藥的一般要求,，并應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下問(wèn)題：

 （1）申報(bào)臨床時(shí)，應(yīng)關(guān)注注射給藥途經(jīng)的非臨床安全性研究所用樣品的質(zhì)量,。用于制備臨床研究用樣品的原料藥,，在有關(guān)物質(zhì)的種類和含量方面，不得超過(guò)非臨床安全性研究用樣品的相關(guān)指標(biāo)。

 （2）申報(bào)生產(chǎn)時(shí),，應(yīng)關(guān)注臨床研究用樣品的質(zhì)量和雜質(zhì)的安全性研究結(jié)果,。原料藥的上市質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，有關(guān)物質(zhì)的限度要求原則上不得超過(guò)臨床研究用樣品和安全性評(píng)價(jià)樣品的檢測(cè)數(shù)據(jù),。相關(guān)技術(shù)要求可參考《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,。

 （3）用于粉末直接分裝的原料藥，工藝中應(yīng)采用可靠的方法進(jìn)行滅菌,，原料藥精制,、干燥、包裝應(yīng)在百級(jí)環(huán)境下進(jìn)行,，質(zhì)量應(yīng)達(dá)到無(wú)菌保證的要求,，無(wú)菌檢查及細(xì)菌內(nèi)毒素檢查應(yīng)符合規(guī)定。

 2.在國(guó)外和/或國(guó)內(nèi)已上市的注射劑

 （1）采用購(gòu)買(mǎi)已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥申報(bào)注射劑者,，應(yīng)提供原料藥合法來(lái)源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料,，包括生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào),、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),、檢驗(yàn)報(bào)告、購(gòu)買(mǎi)發(fā)票,、供貨協(xié)議等,。若為進(jìn)口原料藥，還應(yīng)提供進(jìn)口注冊(cè)證,。

 （2）采用新研制的原料藥申報(bào)注射劑者,，應(yīng)與制劑同時(shí)申報(bào)原料藥，并應(yīng)按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報(bào)資料,。原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)符合要求是其注射制劑批準(zhǔn)臨床注冊(cè)的必要條件,。

 （3）有注射用原料藥上市的，應(yīng)使用有合法來(lái)源的注射用原料藥申報(bào)注射劑,。

 若尚無(wú)注射用原料藥上市,，需對(duì)原料藥進(jìn)行精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使其達(dá)到注射用的質(zhì)量要求,。在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí),，除提供相關(guān)的證明性文件外，應(yīng)提供精制工藝的選擇依據(jù),、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料,、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料等。精制的主要目標(biāo)是降低雜質(zhì)含量,，使其符合注射用要求,，故應(yīng)對(duì)精制后樣品按照《化學(xué)藥品雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行規(guī)范的雜質(zhì)研究,。

 3.上市后藥品改變?cè)纤?
 注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后，如需更改原料藥的生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等,，應(yīng)按補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào),。



 （二）輔料質(zhì)量控制

 1.輔料選用的基本原則

 （1）應(yīng)采用符合注射用要求的輔料；

 （2）在滿足需要的前提下,，注射劑所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少,；

 （3）應(yīng)盡可能采用注射劑常用輔料,。

 2.使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料

 使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料,，應(yīng)提供輔料來(lái)源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料，包括生產(chǎn)企業(yè),、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),、檢驗(yàn)報(bào)告、購(gòu)買(mǎi)發(fā)票,、供貨協(xié)議,，有批準(zhǔn)文號(hào)的還應(yīng)提供批準(zhǔn)文號(hào)，進(jìn)口輔料還應(yīng)提供進(jìn)口注冊(cè)證,。

 3.使用尚未批準(zhǔn)供注射途經(jīng)使用的輔料

 使用尚未經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料,，除下述情況外，均應(yīng)按新輔料與制劑一并申報(bào),。

 （1）使用國(guó)外公司生產(chǎn),，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料,，在申請(qǐng)臨床研究時(shí)可暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》,，但須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告,。在制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè),。

 （2）對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無(wú)符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料,，可對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求,，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)資料中應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù),、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù),。必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究。

 4.上市后藥品改變輔料

 注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后,，如需更改輔料的相關(guān)內(nèi)容,，例如生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)按補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào),。

 為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負(fù)荷,，應(yīng)考慮對(duì)所用原輔料進(jìn)行相應(yīng)的微生物控制,。



 四、化學(xué)藥品注射劑處方及制備工藝合理性,、可行性研究,，特別是滅菌工藝的選擇及驗(yàn)證研究、工藝穩(wěn)定性研究等

 （一）處方研究

 注射劑處方研究應(yīng)包括對(duì)處方組成（原料藥,、輔料）的考察,、處方設(shè)計(jì)、處方篩選及優(yōu)化,、處方確定等內(nèi)容,。

 1.處方組成的考察

 （1）原料藥：處方設(shè)計(jì)前應(yīng)詳細(xì)調(diào)研分析原料藥的理化性質(zhì)（如外觀色澤、pH,、pKa,、熔點(diǎn)、水分,、溶解度,、油/水分配系數(shù)等，以及在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下對(duì)光,、熱,、濕、氧等的穩(wěn)定性情況,、所含雜質(zhì)情況）,、生物學(xué)性質(zhì)（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),、毒副作用及治療窗等）,，為處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。

 （2）輔料：應(yīng)調(diào)研分析擬用輔料的理化性質(zhì)與合理用量范圍,，調(diào)研分析藥物與擬用輔料之間,、不同輔料之間的相容性，了解已經(jīng)明確存在的輔料與輔料間,、輔料與藥物間相互作用情況,，以避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相互作用的輔料。對(duì)于缺乏相關(guān)研究資料的,，應(yīng)進(jìn)行相容性研究,。

 對(duì)輔料用量超出常規(guī)用量且無(wú)文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn),，以驗(yàn)證在所選用量下的安全性,。對(duì)于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明在注射途徑下的安全性,。

 2.處方設(shè)計(jì)

 處方設(shè)計(jì)應(yīng)在上述對(duì)藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上,，根據(jù)具體劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的需要,，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及具體工作實(shí)踐，先設(shè)計(jì)幾種基本合理的處方,，然后結(jié)合制備工藝研究,，以制劑的外觀、色澤,、澄明度,、pH、含量,、有關(guān)物質(zhì),、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等為評(píng)價(jià)指標(biāo),，對(duì)不同處方進(jìn)行考察,。通過(guò)考察確定初步處方,，并明確影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素,。

 3.處方篩選和優(yōu)化

 處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，針對(duì)確定的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素,，采用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（如比較法,，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等）,，做進(jìn)一步優(yōu)化,，對(duì)關(guān)鍵輔料的種類和用量進(jìn)行最佳選擇?？疾煸u(píng)價(jià)指標(biāo)除應(yīng)包括外觀,、色澤、澄明度,、pH,、含量、有關(guān)物質(zhì),、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原,、不溶性微粒外，還應(yīng)包括穩(wěn)定性評(píng)價(jià),。

 處方研究階段的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)主要通過(guò)影響因素試驗(yàn)進(jìn)行,，對(duì)于給藥時(shí)需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋,、配液（如靜脈滴注用粉針和小水針）的,，還需要進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究。另外,，制劑的穩(wěn)定性是否符合要求,，最終需要通過(guò)加速和長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察來(lái)確定,。

 4.處方的確定

 通過(guò)處方篩選、質(zhì)量研究及相關(guān)穩(wěn)定性研究可基本確定處方,。對(duì)于需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的注射劑,，處方的最終確定尚需結(jié)合臨床試驗(yàn)結(jié)果、臨床期間中試以上規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累結(jié)果,，必要時(shí)需要對(duì)處方做進(jìn)一步修訂完善,。

 （二）制備工藝研究

 1.制備工藝的選擇

 注射劑制備工藝應(yīng)根據(jù)劑型（大容量注射劑、小容量注射劑,、粉針劑）特點(diǎn),，在對(duì)具體劑型的常用制備工藝進(jìn)行研究分析的基礎(chǔ)上，結(jié)合具體藥物及輔料的理化性質(zhì)（如容易氧化的藥物工藝中應(yīng)采用充氮,、除氧等措施）,，選擇適當(dāng)?shù)闹苽涔に嚒Ｈ舫Ｒ?guī)制備工藝不能滿足需要,，需對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)完善,，并提供充分的試驗(yàn)依據(jù)。

 制備工藝中一般應(yīng)包括除熱原工藝步驟,。某些不宜在工藝過(guò)程中進(jìn)行除熱原處理的品種,，可對(duì)原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素含量進(jìn)行嚴(yán)格控制，或者先對(duì)原輔料分別進(jìn)行除熱原處理,。

 2.工藝參數(shù)的確定

 基本的制備工藝選擇確定后,，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過(guò)試驗(yàn)研究確定具體的工藝參數(shù)。研究過(guò)程中需注意考察工藝各環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響,，并確定制備工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。對(duì)于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量（外觀、色澤、澄明度、pH,、含量、有關(guān)物質(zhì),、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原,、不溶性微粒等）的影響，根據(jù)研究結(jié)果,，建立相應(yīng)的質(zhì)控參數(shù)和指標(biāo),。

 3.工藝的驗(yàn)證

 所選擇的制劑制備工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。驗(yàn)證包括工藝研究階段的驗(yàn)證及放大生產(chǎn)階段對(duì)工藝的驗(yàn)證,。

 工藝研究階段的驗(yàn)證是通過(guò)對(duì)多批樣品制備過(guò)程的分析,，以及對(duì)制劑中間產(chǎn)品及終產(chǎn)品質(zhì)量的分析,，對(duì)工藝過(guò)程本身是否穩(wěn)定，是否易于控制進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià),。

 放大生產(chǎn)階段對(duì)工藝的驗(yàn)證主要是考察所采用的制備工藝在規(guī)?；a(chǎn)時(shí)的可行性，對(duì)工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià),。應(yīng)至少在確定的工藝條件下制備三批中試規(guī)模以上的產(chǎn)品,，對(duì)其制備過(guò)程的工藝控制進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量及質(zhì)量均一性進(jìn)行評(píng)價(jià),。中試生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)與大生產(chǎn)一致,。實(shí)際生產(chǎn)中若采用的工藝設(shè)備與中試規(guī)模不同，應(yīng)重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證,。

 4.注射劑滅菌工藝及其驗(yàn)證

 注射劑的滅菌是保證制劑質(zhì)量和用藥安全的重要工藝步驟,。為保證滅菌的有效性和制劑的無(wú)菌保證水平，注射劑滅菌工藝的選擇及驗(yàn)證應(yīng)符合以下原則：

 （1）大容量注射劑

 ①應(yīng)采取終端滅菌工藝,，建議首選過(guò)度殺滅法（F0≥12）,，如產(chǎn)品不能耐受過(guò)度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F0<12),，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6,。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可,。

 ②如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝,，以改善制劑的耐熱性,。如確實(shí)無(wú)法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型,，而非大容量注射劑,。

 ③工藝驗(yàn)證：應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗(yàn)證，部分驗(yàn)證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行,。主要包括以下試驗(yàn)：

 滅菌前微生物污染水平測(cè)定,，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性的測(cè)定；

 熱穿透試驗(yàn),；

 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn),，生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見(jiàn)污染菌的耐熱性。采用過(guò)度殺滅法（F0≥12）滅菌工藝的,，可不進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn),。

 （2）粉針劑

 一般通過(guò)無(wú)菌系統(tǒng)環(huán)境下的過(guò)濾除菌、或直接分裝工藝,，來(lái)保證粉針劑的無(wú)菌保證水平,。采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的粉針劑,，應(yīng)能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無(wú)菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證,。

 ①凍干粉針劑

 凍干粉針劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的設(shè)備驗(yàn)證,、環(huán)境監(jiān)測(cè)是凍干粉針劑生產(chǎn)線GMP要求的常規(guī)內(nèi)容；培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備,、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證,，是判斷無(wú)菌保證水平的關(guān)鍵手段。

 常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括：

 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)：至少在線灌裝三批,，每批的批量詳見(jiàn)表1,，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌檢查，判斷該試驗(yàn)是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1,。

 除菌過(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)：包括過(guò)濾系統(tǒng)相容性測(cè)試,、過(guò)濾前后濾膜完整性測(cè)試，必要時(shí)尚需進(jìn)行濾膜的微生物截留量測(cè)試,。

 ②無(wú)菌分裝粉針劑

 無(wú)菌分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴于無(wú)菌生產(chǎn)線的基本條件和對(duì)生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴(yán)格的質(zhì)量控制,。生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對(duì)不同的無(wú)菌分裝產(chǎn)品是一致的。嚴(yán)格執(zhí)行GMP的有關(guān)要求,，是無(wú)菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證,。

 工藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。灌裝的批數(shù),、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1,。



 表1：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的批量與判斷合格的標(biāo)準(zhǔn)

 批量（瓶） 3000 4750 6300 7760

 允許染菌的數(shù)量（瓶） 0 ≤1 ≤2 ≤3



 （3）小容量注射劑

 ①應(yīng)首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑,。

 ②如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝,，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝,，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑,。

 ③對(duì)于過(guò)濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝,，技術(shù)要求同大容量注射劑,；對(duì)確實(shí)無(wú)法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無(wú)菌生產(chǎn)工藝,，技術(shù)要求同凍干粉針劑,。

 對(duì)于采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，生產(chǎn)線的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合無(wú)菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行,。

 注射劑生產(chǎn)過(guò)程中,，除應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)臏缇に囃猓€應(yīng)對(duì)滅菌前產(chǎn)品中污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平,，確保終產(chǎn)品達(dá)到無(wú)菌保證要求,。此外為判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進(jìn)行滅菌前后的質(zhì)量對(duì)比研究,，考察項(xiàng)目需全面,，相關(guān)方法需驗(yàn)證。



 五,、化學(xué)藥品注射劑質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂

 注射劑質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般要求可參見(jiàn)《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》,，并特別關(guān)注以下問(wèn)題：

 1.質(zhì)量研究?jī)?nèi)容的確定

 對(duì)于注射劑，需要重點(diǎn)關(guān)注的研究項(xiàng)目通常包括：pH值/酸堿度,、滲透壓,、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì),、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原,、無(wú)菌、重金屬,、不溶性微粒,、含量測(cè)定等。

 此外,，粉針劑還應(yīng)檢查干燥失重或水分,；抗生素等發(fā)酵來(lái)源的注射劑應(yīng)進(jìn)行異常毒性、升壓物質(zhì),、降壓物質(zhì)的檢查,；若注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑,、穩(wěn)定劑和增溶劑等可能影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時(shí),，應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量檢查。

 2.方法學(xué)研究

 注射劑常規(guī)項(xiàng)目通?？刹捎矛F(xiàn)行版藥典收載的方法,如pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）,、干燥失重/水分,、滲透壓、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原,、無(wú)菌,、異常毒性、升壓物質(zhì),、降壓物質(zhì),、不溶性微粒、重金屬。同時(shí)還應(yīng)考慮所研究藥品的特殊情況,，注意藥典方法是否適用,，雜質(zhì)、輔料等是否對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響等問(wèn)題,。必要時(shí)修訂方法以適應(yīng)所研究藥品的需要,，但需有相應(yīng)的試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)。若采用與現(xiàn)行版藥典不同的方法,，則應(yīng)做詳細(xì)的方法學(xué)研究,，明確方法選擇的依據(jù)，并通過(guò)相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證以證實(shí)所選擇方法的可行性,。

 與具體品種相關(guān)的檢測(cè)方法,，如有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定，應(yīng)參考《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》,、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，以及現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則經(jīng)過(guò)詳細(xì)的方法學(xué)驗(yàn)證,，確認(rèn)所選擇方法的可行性,。

 3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

 （1）項(xiàng)目的確定

 一般而言，注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要項(xiàng)目為：藥品名稱,，含量限度,、性狀、鑒別,、pH值/酸堿度,、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）,、有關(guān)物質(zhì),、干燥失重/水分（注射用粉末）、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原,、無(wú)菌,、不溶性微粒、重金屬,、可見(jiàn)異物,、裝量/裝量差異、含量（效價(jià)）測(cè)定,、類別,、規(guī)格、貯藏,、有效期,。抗生素類還應(yīng)包括異常毒性、升壓物質(zhì),、降壓物質(zhì)等項(xiàng)目,。此外，應(yīng)根據(jù)研究結(jié)果確定是否對(duì)抗氧劑,、抑菌劑,、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料設(shè)定必要的檢測(cè)項(xiàng)目。

 應(yīng)特別關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中和產(chǎn)品安全性,、有效性相關(guān)的項(xiàng)目是否全面,。

 （2）限度的確定

 現(xiàn)行版藥典對(duì)注射劑的一些常規(guī)檢查項(xiàng)的限度已經(jīng)進(jìn)行了規(guī)定，可以作為參考,。

 與具體品種相關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目,，例如有關(guān)物質(zhì)，其限度的確定需要有試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù),，具體要求可參閱《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。為保證產(chǎn)品的安全性,，對(duì)于不同類型產(chǎn)品雜質(zhì)限度合理性評(píng)價(jià)的考慮如下：



 第一,，對(duì)于未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑，雜質(zhì)限度的確定要基于雜質(zhì)安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果,。



 第二,，對(duì)于國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)未上市的注射劑及其改劑型產(chǎn)品，雜質(zhì)限度的確定要基于國(guó)外上市產(chǎn)品（關(guān)注其來(lái)源）的雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制要求,，原則上限度的控制不能低于國(guó)外上市產(chǎn)品的要求。如果達(dá)不到國(guó)外上市產(chǎn)品的控制要求,，或無(wú)法獲得國(guó)外上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制信息,，則應(yīng)參照未在國(guó)內(nèi)外上市注射劑的要求，進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究,，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù),。



 第三，對(duì)于國(guó)內(nèi)已上市注射劑及其改劑型,、改鹽產(chǎn)品：必須與上市產(chǎn)品（原則上為原發(fā)廠產(chǎn)品）通過(guò)質(zhì)量對(duì)比研究確定限度的合理性,。原則上，雜質(zhì)的種類和含量應(yīng)不多（高）于已上市產(chǎn)品,，同時(shí)為保證批間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，注意完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，例如增加已知雜質(zhì),、單個(gè)雜質(zhì)的檢查要求等。如果研制產(chǎn)品與上市產(chǎn)品相比雜質(zhì)種類增加或含量增加，則需篩選原輔料來(lái)源,，優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝,，將雜質(zhì)含量降到上市產(chǎn)品規(guī)定的質(zhì)控限度內(nèi)，以保證注射劑的安全性,。如仍不能達(dá)到要求,，則應(yīng)做必要的安全性研究。如上市產(chǎn)品雜質(zhì)確定依據(jù)不充分,，則研制產(chǎn)品應(yīng)按未在國(guó)內(nèi)外上市注射液的要求進(jìn)行系統(tǒng)的雜質(zhì)研究,。

 六、化學(xué)藥品注射劑穩(wěn)定性研究

 穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)不同的研究目的,，結(jié)合原/輔料的理化性質(zhì),、注射劑劑型的特點(diǎn)和具體的處方及工藝條件進(jìn)行。通過(guò)不同試驗(yàn)獲得的穩(wěn)定性信息進(jìn)行系統(tǒng)分析,，確定藥品的貯藏條件,、包材/容器和有效期。

 1.穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)和內(nèi)容

 注射劑穩(wěn)定性研究的樣品批次和規(guī)模,、包裝和放置條件和考察時(shí)間點(diǎn)參見(jiàn)《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,，考察項(xiàng)目通常應(yīng)包括性狀、pH值/酸堿度,、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）,、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分（注射用粉末）,、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原,、無(wú)菌、不溶性微粒,、可見(jiàn)異物,、含量（效價(jià)）測(cè)定。如果注射劑處方中含有抗氧劑,、抑菌劑,、穩(wěn)定劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況,。

 注射劑穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容包括影響因素試驗(yàn),、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，具體內(nèi)容參見(jiàn)《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,。此外,，對(duì)于注射液，還應(yīng)進(jìn)行凍融試驗(yàn),，以確保在低溫條件下的穩(wěn)定性,。對(duì)于需要溶解后使用的注射用粉針劑,，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性；對(duì)采用半透性容器包裝的藥物制劑,，如多層共擠PVC軟袋裝注射液,，加速試驗(yàn)應(yīng)在40℃±2℃、RH20％±2％的條件下進(jìn)行,。

 2.穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)

 （1）貯藏條件的確定

 通常應(yīng)綜合影響因素,、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品在流通過(guò)程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析并確定,。

 對(duì)于仿制藥注射劑,，應(yīng)根據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究結(jié)果，并參考已上市同品種的貯藏條件確定,。由于制備工藝的不同穩(wěn)定性狀況可能不同,，但原則上仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于已上市同品種。如果仿制藥的穩(wěn)定性低于上市品種,，不應(yīng)直接調(diào)整貯藏條件或有效期,，而應(yīng)考慮通過(guò)優(yōu)化處方工藝、提高原/輔料質(zhì)量等提高仿制藥的穩(wěn)定性,。

 （2）包材/容器的確定

 應(yīng)選取可作為注射劑包材/容器的材料,，進(jìn)行包材/容器相容性研究，初步確定包材/容器的選擇范圍,；在此基礎(chǔ)上,，根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證所采用的包裝材料和容器的合理性,。需注意的是,，應(yīng)在穩(wěn)定性考察過(guò)程中對(duì)部分留樣產(chǎn)品進(jìn)行平放、倒置處理,，以全面觀察內(nèi)容物與膠塞的相容性,。

 由于容器的密封性對(duì)于滅菌/除菌后產(chǎn)品性能的保證具有重要作用，故穩(wěn)定性試驗(yàn)中應(yīng)增加容器密封性的考察,。

 （3）有效期的確定

 注射劑的有效期應(yīng)以長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定,。確定的有效期應(yīng)不超過(guò)所檢測(cè)數(shù)據(jù)仍在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度之內(nèi)的最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)。



 七,、化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求

 由于注射制劑通常直接,、全部入血（包括主藥、輔料,、雜質(zhì)等）,，暴露量和絕對(duì)生物利用度高，安全性風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大,。因此在劑型選擇必要性與合理性得以滿足的前提下,，其安全性評(píng)價(jià)是非臨床評(píng)價(jià)的重點(diǎn),。



 （一）未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑

 對(duì)于未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑，一般應(yīng)采用臨床擬用的注射途徑（如：靜脈推注,、靜脈滴注、肌內(nèi)注射,、皮下注射等）進(jìn)行全面的毒理研究,，包括一般藥理、急性毒性,、長(zhǎng)期毒性,、遺傳毒性、生殖毒性,、致癌性,、注射劑特殊安全性試驗(yàn)等，注意給藥方式與臨床擬用方式的一致性,，并能反映該藥物臨床給藥方式下的安全性,。建議在進(jìn)行長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的同時(shí)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究。



 （二）由其他給藥途徑改為注射途徑的藥物

 由口服等其他給藥途徑改為注射給藥時(shí),，由于藥物暴露,、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的產(chǎn)生，可能帶來(lái)新的安全性擔(dān)憂,。因此在原給藥途徑下的有效性,、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征明確的前提下，首先應(yīng)進(jìn)行注射給藥與原給藥途徑比較的藥代動(dòng)力學(xué)研究,，根據(jù)不同給藥途徑藥代動(dòng)力學(xué)特征的變化情況,，結(jié)合原給藥途徑已有的安全性信息，合理設(shè)計(jì)與原給藥途徑比較的毒理試驗(yàn)（包括毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）,。在試驗(yàn)過(guò)程中注意考察是否產(chǎn)生了新的毒性靶器官,、毒性反應(yīng)的程度是否增加、是否可恢復(fù)及其與給藥劑量或暴露量的關(guān)系,。



 （三）與雜質(zhì)相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)

 未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑的毒理研究樣品所包含雜質(zhì)的種類與含量應(yīng)不少（低）于臨床試驗(yàn)樣品或上市產(chǎn)品,，研究中應(yīng)注意考察與雜質(zhì)相關(guān)的毒性反應(yīng)，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù),。由于動(dòng)物與人在毒性反應(yīng)上可能存在的差異,、臨床試驗(yàn)樣本量的限制，致使在新藥申請(qǐng)上市時(shí)的安全性數(shù)據(jù)可能仍然有限,，據(jù)此制訂的雜質(zhì)限度可能仍不能完全保證產(chǎn)品的安全性,，因此應(yīng)在上市后繼續(xù)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并對(duì)新增不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析,，如可能與雜質(zhì)有關(guān),，應(yīng)設(shè)法降低雜質(zhì)含量,，或針對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行更深入的毒理研究。

 對(duì)于仿制國(guó)外或國(guó)內(nèi)已上市品種,、或改劑型的注射制劑,，如果上市產(chǎn)品的雜質(zhì)安全性已知，則研制產(chǎn)品的雜質(zhì)種類和含量應(yīng)不多（高）于上市產(chǎn)品,；如雜質(zhì)種類和數(shù)量多（高）于上市產(chǎn)品,，則應(yīng)首先考慮優(yōu)化處方與制備工藝，將雜質(zhì)含量降到規(guī)定的質(zhì)控限度以內(nèi),。如仍不能達(dá)到要求,，應(yīng)對(duì)相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行定性，結(jié)合雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)提供相關(guān)試驗(yàn)（如采用含雜質(zhì)樣品或雜質(zhì)純品進(jìn)行的毒理研究）和/或文獻(xiàn)資料,，作為雜質(zhì)限度確定的依據(jù),。如果上市產(chǎn)品的雜質(zhì)安全性未知，則應(yīng)按未在國(guó)內(nèi)外上市藥物的要求進(jìn)行系統(tǒng)的雜質(zhì)安全性研究,。

 如果缺乏已上市品種所含雜質(zhì)情況的具體數(shù)據(jù),，不能確定雜質(zhì)的種類和含量與已上市品種是否一致時(shí)，應(yīng)對(duì)相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行定性,，對(duì)于安全性擔(dān)憂較大者,，采用含雜質(zhì)樣品或雜質(zhì)純品進(jìn)行相關(guān)的毒理研究，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù),。



 （四）特殊注射制劑的安全性評(píng)價(jià)

 某些特殊注射制劑（脂質(zhì)體,、微球、微乳等）的制劑特性可能導(dǎo)致其與普通注射劑型相比,，主藥的吸收,、組織分布、消除等藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變,，從而帶來(lái)毒性性質(zhì)和程度的變化,。因此在普通注射劑型的基礎(chǔ)上研制特殊劑型時(shí)，首先應(yīng)進(jìn)行二者的比較藥代動(dòng)力學(xué)研究,，根據(jù)研究結(jié)果確定如何開(kāi)展進(jìn)一步的毒理研究,。



 （五）注射劑輔料的安全性評(píng)價(jià)

 注射劑輔料的安全性應(yīng)有試驗(yàn)和/或文獻(xiàn)資料支持。對(duì)于新開(kāi)發(fā)的注射劑輔料,、由其他給藥途徑藥物輔料改為注射用輔料,、注射劑輔料的用量超過(guò)常用范圍等情況，除應(yīng)針對(duì)制劑進(jìn)行相應(yīng)的毒理研究外,，尚應(yīng)通過(guò)輔料的相關(guān)毒理研究獲取輔料本身的安全性信息,。



 （六）注射給藥特殊安全性試驗(yàn)的關(guān)注點(diǎn)

 注射給藥特殊安全性試驗(yàn)包括血管刺激性、肌肉刺激性,、過(guò)敏,、溶血等試驗(yàn),。在進(jìn)行相關(guān)研究和評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注受試藥物濃度是否不低于臨床擬用濃度,，同時(shí)注意給藥次數(shù),、容積、速度等對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響,。另外,，應(yīng)重視刺激性試驗(yàn)的病理組織學(xué)檢查和過(guò)敏試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照組的試驗(yàn)結(jié)果。

 當(dāng)注射給藥特殊安全性試驗(yàn)中的受試藥物出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果時(shí),，建議采用已上市的同類藥物作為對(duì)照，進(jìn)一步進(jìn)行對(duì)比研究,，根據(jù)對(duì)比研究的結(jié)果和已上市藥物的臨床應(yīng)用情況,，分析和判斷其陽(yáng)性結(jié)果的臨床安全性風(fēng)險(xiǎn)和可接受性。

 八,、化學(xué)藥品注射劑臨床研究技術(shù)要求

 注射劑的臨床研究應(yīng)符合現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》等法規(guī)文件的基本要求,。在此基礎(chǔ)上，應(yīng)認(rèn)真分析藥物背景信息（如國(guó)內(nèi)外臨床研究和應(yīng)用信息）,，明確臨床研究的目的,，并根據(jù)研究目的決定后續(xù)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案和實(shí)施過(guò)程等。



 （一）未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑

 應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的上市前臨床試驗(yàn)（包括Ⅰ～Ⅲ期）,，以獲取充分的安全性,、有效性信息，評(píng)估其臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)/利益比,。

 對(duì)于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的藥物（包括由肌肉注射改為靜脈注射等情況）,，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注與原給藥途徑藥物的比較研究情況，包括人體藥代動(dòng)力學(xué)比較研究,、適應(yīng)癥定位,、劑量和給藥方案的探索、安全性等,。

 與其他新藥的臨床研究規(guī)律相同,，未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑的臨床研究應(yīng)關(guān)注以下幾個(gè)特點(diǎn)：①目的性：此類藥物在臨床研究開(kāi)展前，需要根據(jù)研究目的制定詳細(xì)的臨床研究計(jì)劃,，通過(guò)一系列逐步推進(jìn)以及相互關(guān)聯(lián)的臨床研究達(dá)到產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的目的,。②探索性：此類藥物由于沒(méi)有上市的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，對(duì)于適應(yīng)癥,、用法用量,、安全性、有效性等各方面均需進(jìn)行仔細(xì)的探索,。③系統(tǒng)性：此類藥物的臨床研究是一個(gè)有邏輯,、有步驟,、分階段、逐步展開(kāi)的過(guò)程,，在這一過(guò)程中,，早期小規(guī)模研究的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究,。④共性與個(gè)性的統(tǒng)一：在系統(tǒng)的臨床研究中,，既要遵循共同的技術(shù)要求和管理要求，又可以根據(jù)藥物的具體特點(diǎn)采用更加靈活的研究手段,，最大程度地規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)和獲得最大的研究效率,。



 （二）國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)未上市的注射劑

 1.國(guó)外已上市，且有系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息

 此類藥品臨床研究的主要目的在于驗(yàn)證中國(guó)人使用該藥物的安全性,、有效性是否與國(guó)外獲取的信息一致,，其已在國(guó)外獲準(zhǔn)的適應(yīng)癥和用法用量等是否仍然適用于中國(guó)人。

 應(yīng)根據(jù)品種的具體情況,，在綜合分析臨床前研究結(jié)果,、國(guó)外臨床資料以及藥物種族差異情況后決定臨床研究的具體目的和設(shè)計(jì)。一般應(yīng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和必要的臨床試驗(yàn),。

 2.國(guó)外已上市,，但無(wú)系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息

 此類藥品應(yīng)根據(jù)國(guó)外已有臨床信息（不包括未披露和涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的信息）的多寡和認(rèn)知程度，以及藥物種族差異的考慮,，結(jié)合臨床前研究基礎(chǔ)決定具體的試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)設(shè)計(jì),。

 在完全不能獲取國(guó)外的任何臨床信息的情況下，應(yīng)按照未在國(guó)內(nèi)外上市藥物的臨床研究思路和策略進(jìn)行臨床試驗(yàn),，全面系統(tǒng)地探索其在中國(guó)人應(yīng)用的安全有效性,。



 （三）國(guó)內(nèi)已上市的注射劑

 1.國(guó)內(nèi)已上市，且可獲得系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息

 此類藥品的臨床研究應(yīng)根據(jù)已有的臨床信息,，結(jié)合臨床前研究基礎(chǔ)等情況而確定,。

 基于以下前提：①與上市產(chǎn)品適應(yīng)癥、用法用量一致,，且上市產(chǎn)品的安全有效性已經(jīng)得到了充分的驗(yàn)證和認(rèn)可,；②含有與上市產(chǎn)品相同的活性成份（主藥量相同），臨床給藥濃度一致,；③處方合理,，輔料不會(huì)帶來(lái)安全性的隱患，制劑因素也不會(huì)影響藥物的體內(nèi)行為,；④對(duì)影響產(chǎn)品的安全性因素（例如雜質(zhì)的種類與數(shù)量）進(jìn)行了充分評(píng)估,，不存在安全性的隱患。只需通過(guò)藥學(xué)控制即可達(dá)到與上市產(chǎn)品具有相同的安全有效性，一般可以免臨床研究,。

 如以上任何一個(gè)條件不能確定符合相應(yīng)要求,，應(yīng)視具體情況進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)。

 2.國(guó)內(nèi)已上市,，但未能獲得系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息

 此類藥品應(yīng)視具體情況（可借鑒已有的,、不涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的臨床研究和上市使用信息），決定具體的試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)設(shè)計(jì),，進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證其安全有效性,。

 如果藥物已有較為廣泛的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，不良反應(yīng)的發(fā)生情況可以接受,，臨床研究重點(diǎn)關(guān)注其有效性的驗(yàn)證,。如果藥物的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)較為薄弱，對(duì)其安全性的評(píng)價(jià)也缺乏充分的信息,，應(yīng)參照未在國(guó)內(nèi)外上市藥物的臨床研究的一般原則,，結(jié)合現(xiàn)有的臨床研究和應(yīng)用信息，對(duì)其安全有效性進(jìn)行系統(tǒng)研究和評(píng)價(jià),。



 （四）特殊注射劑

 特殊注射劑是指制劑因素可能影響藥物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為的制劑，例如脂質(zhì)體,、微球,、微乳等。

 1.國(guó)內(nèi)未上市的特殊注射劑

 因特殊的注射劑可能導(dǎo)致體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為較普通劑型發(fā)生重大改變,，此類藥品無(wú)論國(guó)外上市與否,，一般應(yīng)按照未在國(guó)內(nèi)外上市的藥物研發(fā)的一般原則進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以充分評(píng)價(jià)其安全有效性,。

 如國(guó)內(nèi)已有普通注射劑上市,，應(yīng)關(guān)注二者在藥代動(dòng)力學(xué)、耐受性等方面的差別,，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行系統(tǒng)的臨床研究評(píng)價(jià)特殊注射劑的安全有效性,。

 2.國(guó)內(nèi)已上市的特殊注射劑

 一般認(rèn)為，特殊的注射劑需通過(guò)規(guī)范的工藝過(guò)程和方法進(jìn)行產(chǎn)品的質(zhì)量控制,。因此,，盡管國(guó)內(nèi)已有同類產(chǎn)品上市，此類品種也應(yīng)結(jié)合其臨床前研究基礎(chǔ)以及上市產(chǎn)品的安全有效性信息,，需要進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其療效和安全性,。

 此類藥品首先應(yīng)進(jìn)行與上市產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)比較研究，如二者藥代動(dòng)力學(xué)行為基本一致,，可僅進(jìn)行驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)以確證其療效和安全性,；反之則應(yīng)按照未在國(guó)內(nèi)外上市的藥物研發(fā)的一般原則進(jìn)行臨床試驗(yàn)。



 九、仿制化學(xué)藥品注射劑的技術(shù)要求

 對(duì)于仿制的注射劑,，已上市產(chǎn)品的安全性,、有效性和質(zhì)量控制信息是研究與評(píng)價(jià)的重要基礎(chǔ)，上述信息的充分與否決定了該類注射液研究工作的深度和廣度,。



 （一）可獲得已上市產(chǎn)品系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息

 在保證仿制產(chǎn)品質(zhì)量不低于已上市產(chǎn)品質(zhì)量的前提下,，可以橋接已上市產(chǎn)品的臨床研究和應(yīng)用信息對(duì)仿制產(chǎn)品的安全性、有效性進(jìn)行評(píng)價(jià),。因此,，仿制產(chǎn)品的研究和評(píng)價(jià)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注和已上市產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比、完善質(zhì)量控制要求方面,。

 1.關(guān)注規(guī)格的選擇

 仿制產(chǎn)品的規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格一致,，同時(shí)還應(yīng)根據(jù)說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的用法用量，從方便臨床用藥,、滿足臨床用藥需要的角度確定,，并應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。

 2.加強(qiáng)原料藥,、輔料質(zhì)量的控制

 原料藥,、輔料的使用原則及質(zhì)量控制要求參見(jiàn)本技術(shù)要求的第三部分。

 3.關(guān)注處方及制備工藝與已上市產(chǎn)品的異同

 如果研制產(chǎn)品的處方工藝與已上市產(chǎn)品一致,，并且原料藥質(zhì)量,、輔料規(guī)格和質(zhì)量也一致，在已驗(yàn)證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量一致的前提下,，一般可不要求進(jìn)行臨床研究,。

 如果研制產(chǎn)品的處方工藝與已上市產(chǎn)品不一致，但原料藥質(zhì)量一致,，所用輔料均為注射制劑常用的輔料,，其用量也在常規(guī)用量范圍內(nèi)，制劑工藝為常規(guī)工藝,，一般認(rèn)為對(duì)研制產(chǎn)品安全性影響較少,。但由于不能排除輔料與輔料之間、輔料與主藥之間存在的相互作用,，需進(jìn)行相應(yīng)的非臨床安全性研究,，主要包括動(dòng)物的全身過(guò)敏試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)及局部刺激試驗(yàn)等,。如果研制產(chǎn)品使用的輔料為非注射制劑常用的輔料,，或其用量超過(guò)常規(guī)用量范圍，或制備工藝為特殊工藝,，為驗(yàn)證處方工藝對(duì)產(chǎn)品安全性的影響,，需先進(jìn)行非臨床安全性研究,，再進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究。

 特別需要注意的是,，對(duì)于仿制產(chǎn)品的處方,、制備工藝、工藝穩(wěn)定性,、以及滅菌工藝的驗(yàn)證等技術(shù)要求應(yīng)符合當(dāng)前的認(rèn)知和一般原則,，不宜簡(jiǎn)單地和已上市產(chǎn)品進(jìn)行類比。如果根據(jù)目前的認(rèn)知,，已上市產(chǎn)品的處方工藝等存在尚需改進(jìn)完善之處,，在確定其仿制價(jià)值的基礎(chǔ)上，仿制該產(chǎn)品時(shí)應(yīng)通過(guò)充分的研究予以完善,。

 4.重視質(zhì)量對(duì)比研究,，完善質(zhì)量控制方法

 仿制藥的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則可以參考《化學(xué)藥品仿制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，并注意以下問(wèn)題：

 （1）質(zhì)量對(duì)比研究是判斷研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要方法,，同時(shí),，通過(guò)質(zhì)量對(duì)比研究，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征,，為所研制產(chǎn)品完善質(zhì)量控制的方法提供依據(jù),。

 對(duì)于注射劑，雜質(zhì)研究是質(zhì)量對(duì)比研究的重要內(nèi)容,。如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù),，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)；如果國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度,，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能高于已上市的同品種的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值,，雜質(zhì)種類也不得增加，否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù),，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn),。如果難以獲取上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，同時(shí)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)尚需完善,，則仿制產(chǎn)品質(zhì)量研究應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求,，參照《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行相關(guān)研究。

 （2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂應(yīng)符合《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的規(guī)范化過(guò)程研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等要求的一般原則,，并要注意分析質(zhì)量對(duì)比研究的結(jié)果,、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的完善程度、研制產(chǎn)品的特點(diǎn)等,。

 要注意在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上,，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)量提高的要求，不斷完善檢測(cè)項(xiàng)目、優(yōu)化檢測(cè)方法,、嚴(yán)格限度要求,，更好地控制批間和有效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，以更好地保證產(chǎn)品的安全性,、有效性,。例如，靜脈注射制劑,，如國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未收入有關(guān)物質(zhì),、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查的，一般應(yīng)增訂,；國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載的有關(guān)物質(zhì)檢查方法專屬性,、靈敏度不夠的，應(yīng)進(jìn)行研究?jī)?yōu)化,。

 5.穩(wěn)定性研究

 對(duì)于仿制的注射劑,，其穩(wěn)定性應(yīng)不低于已上市同品種，例如需要采用更加苛刻的貯藏條件,，或在上市產(chǎn)品有效期范圍內(nèi)研制產(chǎn)品的質(zhì)量已不符合規(guī)定等,。

 同時(shí)需要注意：（1）一般情況下，不能僅依據(jù)三批樣品的穩(wěn)定性研究結(jié)果即刪減質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)項(xiàng)目,，例如不能依據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示有關(guān)物質(zhì)沒(méi)有明顯變化,，即在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不訂入有關(guān)物質(zhì)檢查。（2）也不能僅依據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果來(lái)放寬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一些項(xiàng)目的限度要求,。（3）有效期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)結(jié)果確定,，一般情況下有效期不能超過(guò)長(zhǎng)期留樣的時(shí)間。

 6.臨床前安全性研究和臨床研究的要求

 由于注射給藥特殊安全性試驗(yàn)和具體品種相關(guān),，一般情況下均應(yīng)進(jìn)行該項(xiàng)研究,。

 對(duì)于其他臨床前安全性研究和臨床研究的要求，應(yīng)視藥學(xué)研究的結(jié)果確定,。



 （二）無(wú)法獲得已上市產(chǎn)品系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息

 當(dāng)無(wú)法獲得已上市產(chǎn)品系統(tǒng)的臨床研究和應(yīng)用信息作為仿制產(chǎn)品安全性,、有效性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)時(shí)，應(yīng)按照新藥研發(fā)的思路對(duì)仿制產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量控制,、安全性和有效性研究,。

 1.如果上市產(chǎn)品已在國(guó)內(nèi)臨床上廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)信息較為完整,，不良反應(yīng)可以接受,，在仿制時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注對(duì)有效性的驗(yàn)證,、和已上市產(chǎn)品安全性指標(biāo)的質(zhì)量對(duì)比,、完善質(zhì)量控制要求等方面,。在完善藥學(xué)研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性,，并根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步完善使用說(shuō)明書(shū),。

 2.如果已上市產(chǎn)品未在國(guó)內(nèi)臨床上廣泛應(yīng)用，或未進(jìn)行良好的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),，對(duì)其安全性信息掌握較少,，在仿制時(shí)，應(yīng)進(jìn)行全面系統(tǒng)的藥學(xué),、藥理毒理和臨床研究,，以對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行驗(yàn)證，在此基礎(chǔ)上建立可靠的質(zhì)量控制體系,，并完善說(shuō)明書(shū),。

 3.如果國(guó)外有相同產(chǎn)品上市，對(duì)其技術(shù)要求可以參照國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)尚未上市類藥品的技術(shù)要求,。

 （三）特殊注射劑

 由于此類注射制劑質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大,，可導(dǎo)致活性成分的形態(tài)、粒徑大小,、分布等差異,，引起藥物在體內(nèi)分布和消除的差異，即使已上市產(chǎn)品有系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息,，也需要進(jìn)行臨床研究以驗(yàn)證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品臨床治療學(xué)上的一致性,。



 十、化學(xué)藥品注射劑說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽內(nèi)容的技術(shù)要求

 藥品說(shuō)明書(shū)是包含藥學(xué),、藥理學(xué),、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué),、臨床醫(yī)學(xué)等有關(guān)藥品安全性,、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論等信息,，用以指導(dǎo)安全、正確,、合理使用藥品的技術(shù)性文件,。撰寫(xiě)及修訂說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽時(shí)，在符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)規(guī)定（如：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第24號(hào)《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》）的基礎(chǔ)上,，需要高度關(guān)注說(shuō)明書(shū)信息的來(lái)源,，科學(xué)、合理地采集相關(guān)信息,。



 第一,，對(duì)于國(guó)內(nèi)外均沒(méi)有上市的藥物,，其說(shuō)明書(shū)應(yīng)根據(jù)系統(tǒng)、規(guī)范的臨床試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)結(jié)果撰寫(xiě),。說(shuō)明書(shū)中所采集的信息不能超出已完成的試驗(yàn)范圍,，尤其是適應(yīng)癥和用法用量，和安全性相關(guān)的信息應(yīng)盡可能全面,。



 第二,，對(duì)于由其他途徑給藥改為注射途徑給藥的創(chuàng)新制劑，其說(shuō)明書(shū)主要應(yīng)根據(jù)注射劑自身的系統(tǒng),、規(guī)范的臨床試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)結(jié)果撰寫(xiě),。適應(yīng)癥和用法用量不能超出注射劑已完成的試驗(yàn)范圍，但和安全性相關(guān)的項(xiàng)目應(yīng)注意收入原劑型的相關(guān)信息,。



 第三,，對(duì)于國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)未上市的化學(xué)藥品注射劑及其簡(jiǎn)單改劑型產(chǎn)品，如果國(guó)外已有系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息,，其說(shuō)明書(shū)主要參考國(guó)外上市（醫(yī)生用）說(shuō)明書(shū),，并結(jié)合國(guó)內(nèi)驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)所獲取的信息撰寫(xiě)，需要注意適應(yīng)癥和用法用量一般不能超出國(guó)內(nèi)已完成的試驗(yàn)范圍,。



 第四,，對(duì)于國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)未上市的化學(xué)藥品注射劑及其簡(jiǎn)單改劑型產(chǎn)品，如果國(guó)外沒(méi)有系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息,，其說(shuō)明書(shū)應(yīng)主要根據(jù)國(guó)內(nèi)進(jìn)行的系統(tǒng),、規(guī)范的臨床試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)結(jié)果撰寫(xiě)，但應(yīng)注意收入國(guó)外產(chǎn)品的相關(guān)安全性信息,。



 第五,，對(duì)于國(guó)內(nèi)已上市的化學(xué)藥品注射劑及其簡(jiǎn)單改劑型產(chǎn)品，如果國(guó)內(nèi)有系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息,，其說(shuō)明書(shū)主要參照國(guó)內(nèi)上市最新版說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě),。需要進(jìn)行臨床研究的品種，還要結(jié)合自身臨床試驗(yàn)所獲取的信息進(jìn)行完善,。



 第六,、對(duì)于國(guó)內(nèi)已上市的化學(xué)藥品注射劑及其簡(jiǎn)單改劑型產(chǎn)品，如果國(guó)內(nèi)缺乏系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息,，其說(shuō)明書(shū)應(yīng)主要根據(jù)研制產(chǎn)品自身進(jìn)行的臨床試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)結(jié)果撰寫(xiě),，尤其是適應(yīng)癥和用法用量，但應(yīng)注意收入國(guó)內(nèi)同品種已有的臨床安全性信息,。