• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2006]639號
• 【發(fā)布日期】2006-12-19
• 【生效日期】2006-12-19
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則

手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則

(國食藥監(jiān)注[2006]639號)





各省、自治區(qū),、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)藥物研究工作,，保證藥物研究質(zhì)量，國家局組織制定了《抗HIV藥物非臨床藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等4個(gè)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)予發(fā)布,，請參照執(zhí)行,。



 附件：1．抗HIV藥物非臨床藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則?

 2．手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則?

 3．藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則?

 4．細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則





 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○六年十二月十九日





手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則



 一、概述



 三維結(jié)構(gòu)的物體所具有的與其鏡像的平面形狀完全一致,，但在三維空間中不能完全重疊的性質(zhì),，正如人的左右手之間的關(guān)系，稱之為手性,。具有手性的化合物即稱為手性化合物,。手性是自然界的一種基本屬性，組成生物體的很多基本結(jié)構(gòu)單元都具有手性,，如組成蛋白質(zhì)的手性氨基酸除少數(shù)例外,，大都是L-氨基酸；組成多糖和核酸的天然單糖也大都是D構(gòu)型,。作為調(diào)節(jié)人類的相關(guān)生命活動而起到治療作用的藥物,，如果在參與體內(nèi)生理過程時(shí)涉及到手性分子或手性環(huán)境,，則不同的立體異構(gòu)體所產(chǎn)生的生物活性就可能不同。手性化合物除了通常所說的含手性中心的化合物外,，還包括含有手性軸,、手性平面、手性螺旋等因素的化合物,。在本指導(dǎo)原則中所指的手性藥物主要是指含手性中心的藥物,，其它類型的手性藥物也可參考本指導(dǎo)原則的基本要求。



 手性藥物是指分子結(jié)構(gòu)中含有手性中心（也叫不對稱中心）的藥物,，它包括單一的立體異構(gòu)體,、兩個(gè)以上（含兩個(gè)）立體異構(gòu)體的不等量的混合物以及外消旋體。不同構(gòu)型的立體異構(gòu)體的生物活性也可能不同,，大致可分為以下幾種情況【1】：



 1）藥物的生物活性完全或主要由其中的一個(gè)對映體產(chǎn)生,。如S-萘普生在體外試驗(yàn)的鎮(zhèn)痛作用比其R異構(gòu)體強(qiáng)35倍。



 2） 兩個(gè)對映體具有完全相反的生物活性,。如新型苯哌啶類鎮(zhèn)痛藥-哌西那朵的右旋異構(gòu)體為阿片受體的激動劑,，而其左旋體則為阿片受體的拮抗劑,。



 3） 一個(gè)對映體有嚴(yán)重的毒副作用,。如驅(qū)蟲藥四咪唑的嘔吐副作用是由其右旋體產(chǎn)生的。



 4） 兩個(gè)對映體的生物活性不同,，但合并用藥有利,。如降壓藥-萘必洛爾的右旋體為β-受體阻滯劑，而左旋體能降低外周血管的阻力,，并對心臟有保護(hù)作用,；抗高血壓藥物茚達(dá)立酮【2】的R異構(gòu)體具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用,，而S異構(gòu)體卻有促進(jìn)尿酸排泄的作用,，可有效降低R異構(gòu)體的副作用，兩者合用有利,。進(jìn)一步的研究表明,，S與R異構(gòu)體的比例為1:4或1:8時(shí)治療效果最好。



 5） 兩個(gè)對映體具有完全相同的生物活性【3】,。如普羅帕酮的兩個(gè)對映體都具有相同的抗心率失常作用,。



 正是由于手性藥物的不同立體異構(gòu)體在藥效、藥代及毒理等方面都可能存在差異,，美國FDA在其關(guān)于開發(fā)立體異構(gòu)體新藥的政策【4】中要求在對手性藥物進(jìn)行藥理毒理研究時(shí),，應(yīng)分別獲得該藥物的各立體異構(gòu)體，進(jìn)行必要的比較研究,，以確定擬進(jìn)一步開發(fā)的藥物,。所以手性藥物藥學(xué)研究的主要任務(wù)就是為藥物的篩選與進(jìn)一步研究提供足夠數(shù)量與純度的立體異構(gòu)體。本指導(dǎo)原則是在一般化學(xué)藥物藥學(xué)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，并充分考慮手性藥物的特殊性而起草的,，其目的是為手性藥物的藥學(xué)研究提供一般性的指導(dǎo),。本指導(dǎo)原則中所說的手性藥物主要針對單一的立體異構(gòu)體、兩個(gè)以上（含兩個(gè)）立體異構(gòu)體組成的不等量混合物,。



 由于手性藥物的研發(fā)是一項(xiàng)探索性很強(qiáng)的工作,，情況也比較復(fù)雜，所以在使用本指導(dǎo)原則時(shí),，還應(yīng)具體問題具體分析：在遵循藥品研發(fā)的自身規(guī)律以及手性藥物一般要求的基礎(chǔ)上,，根據(jù)所研制藥物的特點(diǎn)，進(jìn)行針對性的研究,。如采用本指導(dǎo)原則以外的研究手段與方法,，則該方法或手段的科學(xué)性和可行性必須經(jīng)過必要的驗(yàn)證。



 二,、手性藥物藥學(xué)研究的基本思路



 手性藥物藥學(xué)研究的基本思路為：除了要遵循已有的各項(xiàng)藥學(xué)研究指導(dǎo)原則外,，還需要針對手性藥物的特點(diǎn)進(jìn)行研究。各項(xiàng)研究的具體要求如下：在原料藥制備工藝研究時(shí),，應(yīng)根據(jù)手性中心的引入方式,，采取有效的過程控制手段，嚴(yán)格控制手性原料與每步反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度,；在結(jié)構(gòu)確證時(shí),，需根據(jù)化合物本身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，并結(jié)合其制備工藝,、結(jié)構(gòu)確證用對照品及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等已有的研究基礎(chǔ),，選擇合適的方式來證明該藥物的絕對構(gòu)型；在選擇制劑的劑型,、處方與工藝時(shí),，應(yīng)注意保持手性藥物構(gòu)型的穩(wěn)定，不產(chǎn)生構(gòu)型變化,；質(zhì)量研究時(shí),，應(yīng)結(jié)合工藝與各手性中心的穩(wěn)定性確定需研究控制的立體異構(gòu)體雜質(zhì)，并注意驗(yàn)證各種手性分析方法的立體專屬性,；在制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí),，應(yīng)綜合各方面的研究數(shù)據(jù)，合理有效地監(jiān)控產(chǎn)品的光學(xué)特性與光學(xué)純度,；在穩(wěn)定性研究時(shí),，應(yīng)設(shè)立靈敏、立體專屬性的光學(xué)純度檢測指標(biāo),，以監(jiān)測構(gòu)型的穩(wěn)定性,。



 各項(xiàng)藥學(xué)研究之間也是緊密聯(lián)系,、相互印證的，需要隨時(shí)參考其它研究的結(jié)果,，以使整個(gè)藥學(xué)研究工作更為全面與準(zhǔn)確,。下面分別論述各藥學(xué)研究間的關(guān)系：



 （一） 結(jié)構(gòu)確證研究與原料藥制備工藝間的關(guān)系



 對于通過化學(xué)合成制備的手性藥物來說，在確證其構(gòu)型時(shí),，應(yīng)充分利用從制備工藝中所獲取的信息,，為結(jié)構(gòu)確證提供必要線索，從而使結(jié)構(gòu)確證研究更容易進(jìn)行,。當(dāng)原料藥中的某一個(gè)手性中心是從起始原料或試劑中引入的,，并且在后續(xù)的反應(yīng)過程中，該手性中心并未受到影響,，或?qū)κ中灾行臉?gòu)型的影響是明確而定量發(fā)生的,，此時(shí)，如果該起始原料或試劑的立體結(jié)構(gòu)是已知的,，根據(jù)已知的原材料立體結(jié)構(gòu)及相關(guān)的制備工藝,，通過經(jīng)典的化學(xué)相關(guān)法即可確證原料藥中該手性中心的構(gòu)型。



 在鑒定立體異構(gòu)體雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)時(shí),，也可以結(jié)合制備工藝中各步反應(yīng)的機(jī)理與可能的副反應(yīng)來綜合分析,，確定雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)范圍后，再選擇針對性強(qiáng)的結(jié)構(gòu)確證方法加以驗(yàn)證,，以減少雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證研究的工作量,，降低其難度,。



 分析確定了在工藝中產(chǎn)生的立體異構(gòu)體或其它雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)后,，還可以幫助我們進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，優(yōu)化工藝條件,，盡量減少反應(yīng)副產(chǎn)物的生成,。所以雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證反過來又可以指導(dǎo)工藝的優(yōu)化。



 （二） 質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂與其它研究間的關(guān)系



 1. 與制備工藝間的關(guān)系



 質(zhì)量研究時(shí)應(yīng)結(jié)合制備工藝,，分析工藝中可能產(chǎn)生的手性雜質(zhì),，確定須在質(zhì)量研究中分析檢測的目標(biāo)雜質(zhì)，然后根據(jù)這些雜質(zhì)是屬于非對映異構(gòu)體還是對映異構(gòu)體,，選取合適的分析方法,，并且有針對性地對這些雜質(zhì)的檢測方法進(jìn)行驗(yàn)證。



 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制必須與原材料的源頭控制及生產(chǎn)的過程控制相結(jié)合才能切實(shí)控制上市產(chǎn)品的質(zhì)量,，尤其對于含多個(gè)手性中心的藥物更是如此,。因?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體的數(shù)量與手性中心的數(shù)目成指數(shù)關(guān)系，在手性中心較多（一般大于或等于3）時(shí),，僅通過終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來控制所有的立體異構(gòu)體雜質(zhì),，在技術(shù)上有一定的難度,，有時(shí)甚至做不到。這時(shí)一定要根據(jù)工藝中手性中心的引入方式,，合并采用源頭控制及生產(chǎn)的過程控制,，來全面控制產(chǎn)品的光學(xué)純度。這樣既能有效地控制產(chǎn)品的光學(xué)純度,，又能合理地降低終產(chǎn)品質(zhì)控的難度,。



 其次，通過了解制備工藝,，可以幫助我們?nèi)嬲莆债a(chǎn)品的質(zhì)量控制情況,，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)，從而在標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行合理的控制,。對于手性藥物來說,，我們可以通過了解手性中心的引入方式，分析各種手性雜質(zhì)產(chǎn)生的可能性,，在采用科學(xué)合理的分析方法獲取足夠數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,，才能明確在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需控制的各種立體異構(gòu)體雜質(zhì)。



 2. 與穩(wěn)定性研究間的關(guān)系



 首先,，質(zhì)量研究應(yīng)對穩(wěn)定性研究中采用的手性分析方法進(jìn)行全面的驗(yàn)證工作,，以保證分析方法的立體專屬性。其次,，根據(jù)穩(wěn)定性研究中手性雜質(zhì)的變化情況,，判斷手性藥物的構(gòu)型在各種環(huán)境因素的影響下，以及放置過程中是否穩(wěn)定,，是否有構(gòu)型變化現(xiàn)象的產(chǎn)生,，從而確定是否需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制這些手性雜質(zhì)。



 三,、原料藥的制備



 單一的立體異構(gòu)體的制備方式主要有兩種：一是在動植物體內(nèi)天然生成或生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的,，再通過分離提取得到；二是合成或半合成的方式,，其中也包括某一步或幾步反應(yīng)采用生物催化方式,。由于第一種方式的機(jī)制比較復(fù)雜，且除分離提取外,，對其工藝的控制與通常情況下所采用的合成的方式不同,，故在本節(jié)內(nèi)容中主要針對第二種方式進(jìn)行闡述，第一種方式也可參考本節(jié)的主要原則,。



 手性藥物作為一類特殊的化學(xué)藥物,，對其制備工藝的研究首先需要遵循化學(xué)藥物制備工藝研究的指導(dǎo)原則，然后才能考慮其特殊性,。在進(jìn)行制備工藝研究時(shí),，手性藥物的一個(gè)特殊點(diǎn)在于：在研究與制備過程中需要隨時(shí)關(guān)注手性中心的變化,，并控制其光學(xué)純度?；谑中运幬锏倪@一特點(diǎn),，在研究其制備工藝時(shí)，應(yīng)遵循的一個(gè)重要原則是：對所有的手性原料與試劑均應(yīng)控制其光學(xué)純度,，引入手性中心后的各反應(yīng)中間體也應(yīng)結(jié)合反應(yīng)機(jī)理,，對可能產(chǎn)生的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行有效的分離、控制,。這樣就能與終產(chǎn)品的質(zhì)量控制相結(jié)合,，達(dá)到全面控制產(chǎn)品光學(xué)純度的目的。



 由于手性中心的引入方式不同,，在工藝中控制光學(xué)純度的方式也各有不同,，所以下面將根據(jù)手性中心的引入方式分別進(jìn)行闡述：



 （一）直接從起始原料或試劑中引入



 在此情況下，終產(chǎn)品中的手性中心是從光學(xué)純的起始原料或試劑中引入的,，在后續(xù)的制備過程中,，不再涉及手性中心的構(gòu)型改變，或涉及到的構(gòu)型改變是可控的,。因此,，終產(chǎn)品的光學(xué)純度主要取決于以下兩個(gè)方面：起始原料或試劑的光學(xué)純度；后續(xù)反應(yīng)過程是否會影響到已有的手性中心,，從而產(chǎn)生構(gòu)型變化的可能性及程度,。所以在進(jìn)行工藝研究時(shí)，首先要采用立體專屬性的分析方法嚴(yán)格控制起始原料或試劑的光學(xué)純度,，制定合理可行的手性雜質(zhì)的限度,。其次要根據(jù)后續(xù)反應(yīng)的機(jī)理，充分分析后續(xù)反應(yīng)是否會影響已有手性中心的構(gòu)型,，如可能會產(chǎn)生影響時(shí),，應(yīng)研究與優(yōu)化工藝條件,，盡量避免或減少構(gòu)型變化的產(chǎn)生,。



 由于在后續(xù)反應(yīng)中存在構(gòu)型變化的可能性，所以,，在制備工藝中僅控制起始原料或試劑的光學(xué)純度是不充分的,，尤其是當(dāng)終產(chǎn)品中存在多個(gè)手性中心，且難以對終產(chǎn)品中的所有立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行有效控制時(shí),，就需要結(jié)合工藝中的過程控制來綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度,。這就要求在進(jìn)行工藝研究時(shí)，對引入手性中心后的每步反應(yīng)的中間體中的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行檢測,，分析與監(jiān)測構(gòu)型變化的可能性,。如沒有發(fā)生構(gòu)型變化,，則只需根據(jù)工藝優(yōu)化與驗(yàn)證的結(jié)果，在制備工藝中嚴(yán)格控制工藝操作參數(shù)即可,；如可能會發(fā)生部分構(gòu)型變化,，則除了需嚴(yán)格控制工藝操作參數(shù)外，還需采用可靠的指標(biāo)對中間體的光學(xué)純度進(jìn)行控制,，即對該步反應(yīng)中間體中的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格的控制,。



 總之，在此種情況下,，除了需對手性中心引入的源頭――起始原料或試劑進(jìn)行光學(xué)純度控制外,，還需根據(jù)終產(chǎn)品質(zhì)控的難度分別采用上述不同的過程控制方式，以切實(shí)控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度,。



 （二）不對稱合成



 此種情況是指采用立體選擇性或?qū)傩缘姆磻?yīng)（包括酶催化反應(yīng)）在分子中引入所需構(gòu)型的手性中心,，所以終產(chǎn)品的光學(xué)純度直接取決于該步反應(yīng)的立體選擇性。為保證所采用方法的立體選擇性,，首先應(yīng)盡可能查閱相關(guān)的文獻(xiàn)資料,，充分了解所用不對稱合成反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件,、立體選擇性等,，以選取合適的反應(yīng)；其次,，在工藝研究中應(yīng)對該步不對稱反應(yīng)的工藝操作參數(shù)進(jìn)行篩選優(yōu)化,，并對產(chǎn)物的立體異構(gòu)體進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)測，確定該步反應(yīng)的工藝條件與反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度控制指標(biāo),。引入手性中心后,，進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)時(shí)仍可能產(chǎn)生構(gòu)型變化，故同樣需要根據(jù)終產(chǎn)品質(zhì)控的難度分別采用不同的過程控制方式,，來綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度,。此外，不對稱合成中有可能使用一些毒性較大的催化劑,，在后處理過程中應(yīng)注意控制其殘留,。在質(zhì)量研究中對這些催化劑的檢測方法進(jìn)行研究與驗(yàn)證，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對其殘留量進(jìn)行控制,。



 兩個(gè)以上（含兩個(gè)）立體異構(gòu)體組成的不等量混合物的合成主要是通過不完全的立體選擇性反應(yīng)得到的,，此時(shí)在進(jìn)行制備工藝研究時(shí)，其主要任務(wù)是確定合適的工藝參數(shù),，保證能穩(wěn)定地獲得組成固定并符合要求的混合物,。



 （三）消旋體的拆分



 此種方式是指采用手性拆分試劑與外消旋的中間體或終產(chǎn)品反應(yīng)生成非對映異構(gòu)體，分離純化得到所需的非對映異構(gòu)體,，再去掉手性拆分試劑,，從而得到所需構(gòu)型的手性化合物,。在此工藝中影響終產(chǎn)品的光學(xué)純度的因素有：手性拆分試劑的光學(xué)純度、分離純化是否完全,、拆分及后續(xù)反應(yīng)的構(gòu)型變化,。針對以上影響因素，要控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度,，可采取以下措施：首先應(yīng)采用光學(xué)純度盡可能高的拆分試劑,；其次，應(yīng)盡量純化與拆分試劑反應(yīng)所得的非對映異構(gòu)體,，因?yàn)檫@是控制成品光學(xué)純度的重要步驟,。在這兩個(gè)措施中，均應(yīng)采用合適的方法嚴(yán)格控制試劑與產(chǎn)品的光學(xué)純度,。



 除此之外,，隨著手性拆分技術(shù)的進(jìn)步，也可以采用制備型的手性色譜技術(shù)來直接分離對映異構(gòu)體,，從而得到所需的目標(biāo)化合物,。



 總之，在手性藥物制備工藝研究中,，如果能充分考慮從工藝中對產(chǎn)品的光學(xué)純度進(jìn)行有效的全程控制,，就能從源頭上控制產(chǎn)品的質(zhì)量。尤其是當(dāng)終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以全面有效地控制其光學(xué)純度時(shí),，就更應(yīng)該重視制備工藝研究中的過程控制,。



 四、結(jié)構(gòu)確證



 由于手性藥物具有立體結(jié)構(gòu),，并且在非手性條件下,，對映體一般具有相同的熔點(diǎn)、溶解度,、色譜保留行為,、紅外光譜（Infrared Spectroscopy，IR）,、核磁共振譜（Nuclear Magnetic Resonance,，NMR），因此手性藥物結(jié)構(gòu)確證具有一定的特殊性,，在進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證時(shí),，除應(yīng)符合結(jié)構(gòu)確證的一般原則外，還應(yīng)特別注意對其構(gòu)型進(jìn)行研究與確證,。



 （一）手性藥物結(jié)構(gòu)確證的基本原則



 手性藥物結(jié)構(gòu)確證的總體原則：應(yīng)注意確證手性藥物分子的絕對構(gòu)型，對各手性中心的絕對構(gòu)型是R還是S（或其它的絕對構(gòu)型表示方式）均應(yīng)確證清楚,。對于單一的立體異構(gòu)體,，只需確證該分子中各手性中心的絕對構(gòu)型,；而對于立體異構(gòu)體的混合物，則需要對各立體異構(gòu)體的絕對構(gòu)型及立體異構(gòu)體間的比例進(jìn)行確證,。



 構(gòu)型的確證方法大體分為兩類：直接法與間接法,。直接法是指只需通過某一單一的方法即可確證手性藥物的構(gòu)型，例如,，單晶X射線衍射法（Single-crystal X-ray Diffraction,，SXRD）；間接法是指僅靠對待測物進(jìn)行分析,，尚難以確證其構(gòu)型,，而需綜合其它數(shù)據(jù)，如與其同系物的相關(guān)分析數(shù)據(jù)相結(jié)合才能確定待測物的構(gòu)型,。例如,，比旋度、手性色譜,、核磁共振以及旋光光譜（Optical Rotatory Dispersion,，ORD）、圓二色譜（Circular Dichroism,，CD）等分析方法都屬于間接法,。化學(xué)相關(guān)法也屬于間接法,。



 除下面介紹的儀器分析方法外,，也可采用化學(xué)相關(guān)法確證手性藥物的構(gòu)型。在手性藥物的制備過程中構(gòu)型的變化是已知的情況下,，根據(jù)起始原料的構(gòu)型,、化學(xué)合成方法的立體選擇性以及各中間體的立體結(jié)構(gòu)也可間接獲得最終產(chǎn)品（藥物）的構(gòu)型信息。該方法在儀器分析方法成熟以前使用較多,。



 在確證手性藥物的結(jié)構(gòu)時(shí),，可采用常規(guī)方法確證藥物的結(jié)構(gòu)式；然后再根據(jù)手性中心的數(shù)量,、起始原料的構(gòu)型,、化學(xué)合成方法的立體選擇性、文獻(xiàn)數(shù)據(jù),、對照品等相關(guān)信息,，有針對性地選用比旋度測定、手性高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography,，HPLC）或氣相色譜法（Gas Chromatography,，GC）、化學(xué)相關(guān)法、SXRD,、CD,、ORD以及奧氏核效應(yīng)（Nuclear Overhauser Effect，NOE）差譜等方法對其絕對構(gòu)型進(jìn)行確證,。因?yàn)楸刃葴y定相對比較簡便,，且與分子的構(gòu)型有一定的相關(guān)性，所以一般情況下比旋度是必需的檢測項(xiàng)目之一,。



 此外,，在絕對構(gòu)型的確證中，為保證結(jié)果的準(zhǔn)確性,，除采用一種方法外,，需考慮采用另一種方法加以確認(rèn)。



 （二）手性藥物構(gòu)型確證的主要方法



 下面對手性藥物構(gòu)型確證的主要方法分別進(jìn)行簡要介紹,。



 1．X射線衍射法（X-ray Diffraction,，XRD）



 由于單晶X射線衍射法可以獨(dú)立確定分子的絕對構(gòu)型，所以在其他相關(guān)信息比較缺乏的情況下,，如要確證手性藥物的絕對構(gòu)型,，建議采用單晶X射線衍射法。



 單晶X射線衍射法是通過單色X光源,，常用CuKα(1.54178?)與MoKα（0.71073?）對具有一定幾何尺寸大?。?.01-1.00 mm）的藥物單晶體樣品（由多個(gè)晶胞組成）進(jìn)行X射線衍射實(shí)驗(yàn)，記錄衍射數(shù)據(jù)并經(jīng)相位計(jì)算即可獲得藥物分子立體結(jié)構(gòu)的相關(guān)定量信息,，如藥物分子的相對或絕對構(gòu)型以及藥物晶體中存在的結(jié)晶水/溶劑含量與位置等一系列信息,。



 通常可采用四圓衍射儀（低功率光源）,、CCD衍射儀（低功率光源）或IP面探測儀（高功率光源）進(jìn)行手性藥物分子構(gòu)型的測定,。



 單晶X射線衍射法測定分子絕對構(gòu)型包括直接與間接兩種方法：



 直接法：其測定原理是應(yīng)用不同化學(xué)元素對X射線的反常散射（色散）效應(yīng)。若待測藥物樣品僅含有C,、H,、N、O元素時(shí),，應(yīng)使用CuKα輻射,，衍射實(shí)驗(yàn)的θ角度不低于57o；若待測樣品中含有原子序數(shù)大于10的元素時(shí),，可以應(yīng)用MoKα輻射,，衍射實(shí)驗(yàn)的θ角不低于25o。



 間接法：利用分子結(jié)構(gòu)中部分已知構(gòu)型的基團(tuán)確定分子構(gòu)型,。衍射實(shí)驗(yàn)采用CuKα或MoKα輻射均可,。



 應(yīng)注意的是：由于單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析的對象僅為待測樣品中的一顆晶體,，樣品缺少普遍性，需對藥物樣品進(jìn)行粉末X射線衍射（Powder X-ray Diffraction,，PXRD）實(shí)驗(yàn),，用單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)計(jì)算該構(gòu)型手性藥物的理論粉末X射線衍射圖譜,，并與實(shí)驗(yàn)粉末X射線衍射圖譜比較,，當(dāng)二者一致時(shí)即可證明衍射用單晶具有普遍性，從而確定手性藥物的構(gòu)型,。



 2．圓二色譜



 該項(xiàng)測試的原理主要是通過測定光學(xué)活性物質(zhì)（待測物）在圓偏振光下的Cotton效應(yīng),，根據(jù)Cotton效應(yīng)的符號獲得藥物結(jié)構(gòu)中發(fā)色團(tuán)周圍環(huán)境的立體化學(xué)信息，并與一個(gè)絕對構(gòu)型已知的與待測藥物結(jié)構(gòu)相似化合物的Cotton效應(yīng)相比較,，即可能推導(dǎo)出待測物的絕對構(gòu)型,。



 此外對于一些具有剛性結(jié)構(gòu)的環(huán)體系的羰基藥物，通過比較其Cotton效應(yīng)的符號并結(jié)合經(jīng)驗(yàn)規(guī)律“八區(qū)律”,，亦可能預(yù)言某些羰基藥物的絕對構(gòu)型,。



 3．旋光光譜



 手性藥物（溶液）在偏振光下存在旋光現(xiàn)象，其旋光值隨入射偏振光波長的改變而改變,。在同系物中,，相同的化學(xué)反應(yīng)使旋光值按相同的方向改變，而不改變其旋光的方向,，通過比較相關(guān)化合物（藥物）的旋光性,，可得到手性藥物的相對構(gòu)型信息。如能得知藥物旋光光譜的可測范圍,，則在一系列反應(yīng)后,，藥物絕對構(gòu)型可從用于制備該藥物的底物構(gòu)型推導(dǎo)得到。



 應(yīng)注意的是,，在采用該方法測定藥物絕對構(gòu)型時(shí),，應(yīng)與絕對構(gòu)型已知且與待測藥物結(jié)構(gòu)相同或相似化合物，在相同的實(shí)驗(yàn)條件下測定旋光光譜,，以保證比較結(jié)果的可靠性,。



 4．核磁共振法



 4.1 NOE差譜



 通過對具有剛性結(jié)構(gòu)（或優(yōu)勢構(gòu)象）藥物分子中某一質(zhì)子的選擇性照射，致使與該質(zhì)子在空間上距離較近的相關(guān)質(zhì)子峰強(qiáng)度的增減和相互間偶合作用的消失,，從而推測出相關(guān)質(zhì)子在空間的相對位置,，進(jìn)而可獲得藥物的構(gòu)型信息。



 4.2 通過測定手性衍生物的NMR來確定其絕對構(gòu)型,。



 待測手性分子與已知構(gòu)型的一對對映異構(gòu)體反應(yīng),，生成兩個(gè)非對映異構(gòu)體后，分別測定各自分子中氫的化學(xué)位移,，通過化學(xué)位移的比較,，并結(jié)合計(jì)算等方法,，從而推導(dǎo)出該手性分子的絕對構(gòu)型。



 例如,，Mosher法【5】是將待測手性醇（或胺）與（R）或（S）-α－甲氧基－α－三氟甲基－α－苯基乙酸（MTPA）反應(yīng)生成相應(yīng)的酯或酰胺,，然后測定該酯或酰胺的核磁共振氫譜。由于該方法已事先研究確定了兩種不同構(gòu)型的手性醇（或胺）生成相應(yīng)的酯或酰胺后,，手性碳上的氫的化學(xué)位移的變化規(guī)律,，所以根據(jù)實(shí)測的化學(xué)位移的變化情況即可確定該手性醇（或胺）的絕對構(gòu)型。由此可見,，這類方法也屬于間接法,，可用于判斷創(chuàng)新藥物的絕對構(gòu)型。



 五,、制劑處方及工藝



 手性藥物制劑研究的總體目標(biāo)與普通化學(xué)藥物是一致的,，主要研究項(xiàng)目和思路總體上可以參照一般化學(xué)藥進(jìn)行。對于手性藥物而言,處方及工藝研究的重點(diǎn)在于保證手性藥物構(gòu)型不變,。手性藥物構(gòu)型的穩(wěn)定情況也是手性藥物制劑劑型選擇時(shí)需要考慮的重要因素,，如其穩(wěn)定的pH范圍，固態(tài)及液態(tài)下構(gòu)型穩(wěn)定情況,，對光,、熱、空氣等因素的穩(wěn)定情況等,。如果研究顯示手性藥物在溶液狀態(tài)下構(gòu)型不夠穩(wěn)定,，可發(fā)生構(gòu)型變化，則不宜選擇注射劑,、口服溶液等液體劑型,。



 手性藥物處方篩選及工藝研究的重點(diǎn)是通過選擇適宜的輔料和工藝條件，避免引起手性藥物構(gòu)型的轉(zhuǎn)變,。研究中應(yīng)通過相應(yīng)的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)證明選擇的處方及制備工藝不會引起手性藥物構(gòu)型的變化,。研究驗(yàn)證工作可以在處方篩選和工藝研究過程中進(jìn)行，增加對手性藥物立體異構(gòu)體的考察,，以證明某一處方或某一工藝條件下藥物構(gòu)型的穩(wěn)定,。如考察不同pH值的系列處方，或某一處方滅菌前后藥物立體異構(gòu)體的變化情況等,，從而確定該處方或工藝條件下,，手性藥物構(gòu)型的穩(wěn)定情況。同時(shí),，研究驗(yàn)證工作也可以在確定初步的處方和制備工藝后,，在制劑的穩(wěn)定性評價(jià)中進(jìn)行，即對制劑基本項(xiàng)目考察合格的樣品,，在選擇兩種以上處方樣品進(jìn)行影響因素考察時(shí),，增加考察藥物構(gòu)型的穩(wěn)定情況,，進(jìn)而篩選出相對合理的處方。



 六,、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)



 （一）質(zhì)量研究



 1．研究項(xiàng)目的確定



 比旋度,、立體專屬性的鑒別項(xiàng)、立體異構(gòu)體雜質(zhì)檢查以及立體專屬性的含量測定等是反映藥物立體化學(xué)特征的檢測項(xiàng)目,，在質(zhì)量研究中要綜合考慮藥物研發(fā)的全過程確定研究項(xiàng)目,。鑒別、光學(xué)純度檢查和含量測定等項(xiàng)目的取舍可統(tǒng)籌考慮,，如果鑒別和檢查項(xiàng)能夠控制其光學(xué)特征和光學(xué)純度時(shí),，含量測定可采用非立體專屬性的測定方法,。



 2．分析方法及其選擇



 分析方法直接關(guān)系到分析結(jié)果的準(zhǔn)確性,，因此，選擇合適的光學(xué)純度分析方法是手性藥物質(zhì)量研究的首要問題,。



 一般情況下,，比旋度可按照藥典附錄的要求進(jìn)行研究，需要注意的是選定的光源等測定條件應(yīng)使測得的比旋度數(shù)值適中,，能較靈敏地反映藥物的光學(xué)特性,；必要時(shí)除使用通常的鈉燈光源外，還可選用汞燈等特定光源,。影響比旋度數(shù)值的因素較多,，包括使用的溶劑、測試液的濃度,、測定時(shí)的溫度,、產(chǎn)品的化學(xué)純度、光學(xué)純度及儀器數(shù)據(jù)的正常波動等,，因此,，該數(shù)值的變化并不一定能靈敏、準(zhǔn)確地反映出立體異構(gòu)體含量的變化,。通常情況下,，僅采用比旋度作為光學(xué)純度的質(zhì)控指標(biāo)是不完善的，該方法需與其它立體專屬性更強(qiáng),、靈敏度更高的分析方法相結(jié)合,，才能較好地控制產(chǎn)品的光學(xué)純度。天然來源的具有多個(gè)手性中心的藥物如果難以進(jìn)行立體異構(gòu)體雜質(zhì)的控制,，且試驗(yàn)或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)證明其構(gòu)型不易發(fā)生改變時(shí),，可僅用比旋度范圍對其光學(xué)特性進(jìn)行一定的控制。



 理論上,，非對映異構(gòu)體之間可采用非立體專屬性的方法進(jìn)行分離檢測,，故以下僅針對對映異構(gòu)體雜質(zhì)的檢測方法進(jìn)行闡述,。從方法的專屬性及靈敏度考慮，一般多采用手性分離的方法檢測對映異構(gòu)體,。HPLC,、GC、毛細(xì)管電泳法（Capillary Electrophoresis,，CE）,、超臨界色譜法（Supercritical Fluid Chromatography，SFC）及薄層色譜法(Thin Layer Chromatography,，TLC)在這方面都有研究應(yīng)用,，但以前三者的應(yīng)用較多。



 色譜法拆分藥物對映體可分為直接法和間接法兩類,。直接拆分法是指不經(jīng)衍生化而直接分離對映體藥物,，可以分為手性固定相（Chiral Stationary Phase, CSP）法和手性流動相添加劑（Chiral Mobile Phase Additive, CMPA）法。前者是將手性源合成到普通固定相上,，形成手性固定相,。雖然手性固定相的制備有一定難度，且手性柱通用性差,、供試品有時(shí)需作柱前衍生化處理等,，但是該法的色譜系統(tǒng)穩(wěn)定性好、方法重現(xiàn)性較好,、使用方便,，所以在手性藥物的研究中應(yīng)用較多。后者是在流動相中加入手性選擇劑而在普通色譜柱上分離手性化合物,，其優(yōu)點(diǎn)是可采用普通的非手性柱,、操作簡便、分析過程較少發(fā)生消旋化,；通過改變CMPA的種類,、濃度及流動相組成等多種途徑可優(yōu)化分離條件，并控制出峰順序,。該方法的缺點(diǎn)是其色譜系統(tǒng)穩(wěn)定性較差,，平衡時(shí)間較長，CMPA消耗較多,，某些CMPA欠穩(wěn)定,，且有時(shí)干擾檢測；CMPA有時(shí)需要自行合成,，不如手性固定相法方便,。但因其制備難度小于CSP，在進(jìn)行手性藥物前期研究時(shí),，因不易獲得商品化的CSP,，本法仍有較高的應(yīng)用價(jià)值,。間接拆分法主要是指手性試劑衍生化法（Chiral Reagent Derivatization,CRD），其原理主要是利用對映體混合物在預(yù)處理或前置柱中先與高光學(xué)純度的手性衍生化試劑反應(yīng),，生成一對非對映體,，然后利用他們在理化性質(zhì)上的差異，在非手性柱（也可用手性柱）上加以分離,。此法涉及供試品的化學(xué)轉(zhuǎn)化和分離等預(yù)處理過程,，有時(shí)可引起某一對映體組分的消旋化、損失或富集,，且手性衍生化試劑的光學(xué)純度及衍生化反應(yīng)的速率或收率等都會影響分析結(jié)果的準(zhǔn)確性,，研究中應(yīng)加以關(guān)注。



 3．分析方法的驗(yàn)證



 方法的驗(yàn)證應(yīng)參照分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則,，對于光學(xué)純度檢查方法的驗(yàn)證,，立體專屬性是考察的重點(diǎn)。立體專屬性系指在其它手性雜質(zhì)可能共存的情況下,，采用的方法能正確測定出被測物的特性,。



 方法專屬性的驗(yàn)證，可采用消旋體或與對映異構(gòu)體混和進(jìn)樣的方式考察對映體間的分離度,。同時(shí)需要考慮產(chǎn)品中其它有關(guān)物質(zhì)對異構(gòu)體檢測的影響，可采用各步反應(yīng)的中間體（尤其是后幾步反應(yīng)的中間體）,、粗品來進(jìn)行系統(tǒng)適用性研究,，考察各雜質(zhì)與各立體異構(gòu)體峰相互間的分離度是否符合要求。另外,，還可用酸,、堿、光,、熱,、氧化等適度破壞試驗(yàn)來驗(yàn)證該方法能否避免降解物對對映體檢測的干擾。一般情況下,，其它有關(guān)物質(zhì)的檢查已有專門項(xiàng)目進(jìn)行控制,，如有必要，可通過選擇檢測波長等方法避免其它有關(guān)物質(zhì)對異構(gòu)體檢測的干擾,。



 4．定量方式



 定量方式一般有峰面積歸一化法,、主成分自身對照法、異構(gòu)體雜質(zhì)對照品法,。



 因?yàn)閮蓪τ丑w的紫外吸收特性相同,，如果主成分與其異構(gòu)體含量或定量限在同一線性范圍，采用峰面積歸一化法定量更為簡便,、快捷,；否則,，可采用主成分自身對照法。當(dāng)使用異構(gòu)體雜質(zhì)對照品法時(shí),，應(yīng)注意對該對照品的制備工藝和構(gòu)型進(jìn)行詳細(xì)研究,，并制訂其質(zhì)量要求。



 （二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)



 1. 手性藥物光學(xué)純度控制的原則



 手性藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的構(gòu)成與化學(xué)藥物基本相同,，特點(diǎn)是質(zhì)控項(xiàng)目要體現(xiàn)其光學(xué)特征的質(zhì)量控制,。在手性藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂過程中，需要緊密結(jié)合制備工藝,，確定針對性的質(zhì)控項(xiàng)目,，以有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量。制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要根據(jù)對映異構(gòu)體雜質(zhì)的生物活性（毒性）,、原料藥的制備工藝（生產(chǎn)中的過程控制,、生產(chǎn)的可行性及批與批之間的正常波動）、制劑工藝（制劑過程中是否發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化）,、穩(wěn)定性考察（貯藏過程中是否發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化）等的研究結(jié)果及批次檢測結(jié)果來確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需控制的立體異構(gòu)體及其限度,。需控制的立體異構(gòu)體雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)上述研究的結(jié)果加以確定，限度的確定則應(yīng)首先考慮雜質(zhì)的安全性,。一般情況下,，生物活性較強(qiáng)的對映體雜質(zhì)，需根據(jù)研究結(jié)果嚴(yán)格控制其限度,。在上市消旋體藥物基礎(chǔ)上研發(fā)的單一對映體藥物,，經(jīng)臨床驗(yàn)證其對映體雜質(zhì)的毒副作用相對較小時(shí)，限度可適當(dāng)放寬,。非對映體雜質(zhì)如能采用普通色譜方法進(jìn)行檢測,，可按一般有關(guān)物質(zhì)加以控制；毒副作用較大時(shí),，需單獨(dú)控制其限度,。



 2．質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂



 2.1原料藥



 【性狀】項(xiàng)下的比旋度是手性藥物的特征之一，可以說明藥品的光學(xué)特征（旋光方向）和大致純度,。一般不宜單獨(dú)用以控制產(chǎn)品的光學(xué)純度,，需要與檢查項(xiàng)下的異構(gòu)體檢查項(xiàng)相互補(bǔ)充，以較好地控制產(chǎn)品質(zhì)量,。對于含多個(gè)手性中心的藥物,，如難以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對所有可能產(chǎn)生的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行直接控制時(shí)，可用比旋度范圍作為其光學(xué)特征和純度的粗略控制方法,。此時(shí),，由于該方法的局限性，需與嚴(yán)格的生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制相結(jié)合，并在充分考察產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)上,，制訂比旋度的范圍,。



 【鑒別】項(xiàng)目的設(shè)立需要根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的整體情況綜合加以考慮。已制訂比旋度檢查或立體異構(gòu)體檢查項(xiàng)時(shí),，可不考慮鑒別方法的立體專屬性,；否則，需要制訂反映藥物光學(xué)特征的鑒別方法,。



 【檢查】項(xiàng)下立體異構(gòu)體的檢查是手性藥物重要的質(zhì)控項(xiàng)目之一,。對于單一對映體藥物或兩對映體以一定比例組合給藥的藥物，須制訂立體異構(gòu)體檢查項(xiàng),，以控制立體異構(gòu)體雜質(zhì)或兩對映體的比例組成,；含兩個(gè)手性中心以下的單一對映體藥物，一般需要對生產(chǎn)與貯藏過程中可能產(chǎn)生的各立體異構(gòu)體雜質(zhì)分別制訂限度要求,；含多個(gè)（2個(gè)以上）手性中心的單一對映體藥物,，由于建立分析方法難度較大，可在獲得充分的安全性信息基礎(chǔ)上,，結(jié)合制備工藝的具體情況,、過程控制措施與穩(wěn)定性考察的結(jié)果，僅對生產(chǎn)與貯藏過程中產(chǎn)生的及毒性（生物活性）較大的立體異構(gòu)體雜質(zhì)作單獨(dú)控制,。



 目前情況下,，手性色譜法是手性藥物立體異構(gòu)體檢查常用而有效的方法，但該方法不能直接反映藥物的光學(xué)特征,，需要與性狀項(xiàng)下的比旋度測定相互補(bǔ)充,，以有效控制藥品質(zhì)量。



 天然來源的手性藥物經(jīng)試驗(yàn)或充足的文獻(xiàn)證明其構(gòu)型不發(fā)生改變時(shí),，如氨基酸、糖類等,，可以不制訂立體異構(gòu)體雜質(zhì)檢查項(xiàng),；而在性狀項(xiàng)下，采用比旋度范圍作為其光學(xué)特征的控制項(xiàng)目,。



 【含量測定】在鑒別和檢查項(xiàng)能夠反映手性藥物光學(xué)特征和光學(xué)純度時(shí),，可采用非立體專屬性的測定方法。



 2.2制劑



 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)光學(xué)特征和光學(xué)純度控制項(xiàng)目的制訂,，需要考慮制劑過程,、貯運(yùn)過程對手性藥物構(gòu)型的影響。如果上述過程對藥物構(gòu)型有影響,，則制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需要制訂立體異構(gòu)體的檢查項(xiàng)目,；反之，可不對原料藥中引入的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行控制,，但需要考慮制訂反映藥物光學(xué)特征的鑒別方法,，尤其在該藥物的消旋體或另一對映體已上市的情況下,，鑒別方法的立體專屬性更為重要。



 七,、穩(wěn)定性研究



 根據(jù)研究目的不同,，穩(wěn)定性研究內(nèi)容可分為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期留樣試驗(yàn)等,。手性藥物穩(wěn)定性研究基本原則和方法總體上與普通化學(xué)藥物一致,，但手性藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)還需重點(diǎn)考察藥物構(gòu)型的穩(wěn)定性，即通過設(shè)立適宜的光學(xué)純度檢查項(xiàng)目和采用靈敏,、立體專屬性的檢查方法（如立體異構(gòu)體檢查等）,，考察原料藥或制劑中手性藥物的光學(xué)純度或立體異構(gòu)體比例變化情況。



 一般來說,，監(jiān)控手性藥物光學(xué)純度的檢測指標(biāo)有比旋度及立體異構(gòu)體限度檢查,。通常情況下，僅采用比旋度作為檢測指標(biāo)是不完善的,，很難準(zhǔn)確地反映構(gòu)型的變化情況,。所以建議采用立體異構(gòu)體限度檢查這一比較靈敏的指標(biāo)進(jìn)行穩(wěn)定性監(jiān)控，并注意其實(shí)測數(shù)值的變化情況,。另外,，由于立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體與非對映異構(gòu)體，在選擇監(jiān)控對象時(shí)要考慮產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),，有時(shí)僅監(jiān)測對映異構(gòu)體可能并不全面,。對于含一個(gè)以上手性中心的化合物，只有當(dāng)所有的手性中心的構(gòu)型均發(fā)生轉(zhuǎn)變時(shí),，才會得到該手性藥物的對映異構(gòu)體,，而這種可能性相對較小。實(shí)際上更可能發(fā)生的情況往往是分子中僅有一個(gè)或兩個(gè)手性中心的構(gòu)型發(fā)生了改變,，從而產(chǎn)生非對映異構(gòu)體雜質(zhì),。所以在這種情況下，應(yīng)根據(jù)前期的相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù),、理論分析或文獻(xiàn)調(diào)研的結(jié)果,，針對性地監(jiān)測相應(yīng)的立體異構(gòu)體的含量，以更準(zhǔn)確地反映該手性藥物構(gòu)型的穩(wěn)定性,。



 影響因素試驗(yàn)一般需進(jìn)行熱,、濕、光照考察,，也可以根據(jù)藥品的性質(zhì)設(shè)計(jì)其他試驗(yàn),，如考察pH值、氧化等因素對藥品構(gòu)型的影響；對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品,，如注射用無菌粉末,，應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。上述研究中均需注意考察藥物構(gòu)型的變化情況,。



 通過對手性藥物加速試驗(yàn)和長期留樣試驗(yàn)中藥物構(gòu)型穩(wěn)定性的考察,，可以反映藥品在加速和正常貯藏條件下構(gòu)型的穩(wěn)定情況。



 在制劑的穩(wěn)定性研究中也要注意監(jiān)控活性成分構(gòu)型的變化,。即使已證明原料藥的構(gòu)型在一般情況下是穩(wěn)定的,，也不能保證其與制劑中各輔料共存時(shí)，在特定的制劑工藝條件（酸,、堿,、溶液狀態(tài)、高溫等）下,，構(gòu)型仍然穩(wěn)定,。所以，仍有必要在制劑中監(jiān)測其構(gòu)型的穩(wěn)定性,。



 八,、 名詞解釋



 絕對構(gòu)型(Absolute Configuration)：手性分子中，不對稱中心上各個(gè)取代基在空間的排列,。本文中簡稱構(gòu)型,。



 相對構(gòu)型（Relative Configuration）：手性分子中，不對稱中心的構(gòu)型是通過與已知構(gòu)型的手性中心或物質(zhì)相比較而得到的,。



 R構(gòu)型(R Configuration)：手性分子中,，連接到不對稱中心碳原子上的不同原子或基團(tuán)a，b,，c,，d，以a>b>c>d順序排列,。如果從中心碳原子到最小的基團(tuán)d方向,，觀察到a→b→c是順時(shí)針方向，則這個(gè)碳中心的構(gòu)型被定義為R,。



 S構(gòu)型(S Configuration)：手性分子中，當(dāng)連接到不對稱中心碳原子上的a,，b,，c，d是不同基團(tuán)時(shí),，以a>b>c>d順序排列,。如果從中心碳原子到最小的基團(tuán)d方向，觀察到a→b→c是逆時(shí)針方向，則這個(gè)碳中心的構(gòu)型被定義為S,。



 注：其它元素如P,、S、N等或其它手征性形式的絕對構(gòu)型的表示方法請參考相關(guān)專業(yè)書籍,。



 對映異構(gòu)體(Enantiomers)：其分子為互相不可重合的鏡象的立體異構(gòu)體,。



 非對映異構(gòu)體(Diastereoisomers)：對于分子中具有二個(gè)或多個(gè)不對稱中心，并且其分子互相不為鏡象的立體異構(gòu)體,，常簡稱為“非對映體”,。



 外消旋體(Racemate)：由等量的兩個(gè)對映體組成的混合物。由于其作用相互抵消,，因此表現(xiàn)為不能使偏振光旋轉(zhuǎn),，因而無光學(xué)活性。



 左旋體（Levorotatory）：當(dāng)偏振光通過旋光性物質(zhì)時(shí),，能使偏振光振動平面按逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)的立體異構(gòu)體,；以（-）表示。



 右旋體（Dextrarotatory）：當(dāng)偏振光通過旋光性物質(zhì)時(shí),，能使偏振光振動平面按順時(shí)針旋轉(zhuǎn)的立體異構(gòu)體,，以（+）表示。



 光學(xué)純度(Optical purity)：根據(jù)實(shí)驗(yàn)測定的旋光度,，在兩個(gè)立體異構(gòu)體混合物中,，一個(gè)異構(gòu)體所占的百分?jǐn)?shù)。現(xiàn)在常用對映體或非對映體純度來代替,。







 九,、 參考文獻(xiàn)



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