• 【發(fā)布單位】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號(hào)】國(guó)食藥監(jiān)注[2007]643號(hào)
• 【發(fā)布日期】2007-10-23
• 【生效日期】2007-10-23
• 【失效日期】--
• 【文件來(lái)源】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則

吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則
 
(國(guó)食藥監(jiān)注[2007]643號(hào))





各省,、自治區(qū),、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)藥物研究工作，國(guó)家局組織制定了《吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《化學(xué)藥物口服緩釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《藥物非臨床依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》5個(gè)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則,，現(xiàn)予發(fā)布,，請(qǐng)參照?qǐng)?zhí)行。



國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○七年十月二十三日





吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則



 一,、概述

 吸入制劑系指通過(guò)特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和/或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑,。與普通口服制劑相比，吸入制劑的藥物可直接達(dá)到吸收或作用部位,，吸收或作用快,，可避免肝臟首過(guò)效應(yīng)、減少用藥劑量,；而與注射制劑相比，可提高患者依從性，同時(shí)可減輕或避免部分藥物不良反應(yīng),。因而近年來(lái)越來(lái)越為藥物研發(fā)者所關(guān)注,。

 吸入制劑在制劑處方、給藥裝置,、制劑工藝,、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等方面均有其特殊關(guān)注點(diǎn),，可對(duì)吸入制劑的質(zhì)量可控性,、安全性與有效性產(chǎn)生至關(guān)重要的影響，因此質(zhì)量控制研究部分是吸入制劑的臨床前乃至臨床研究重點(diǎn)之一,。

 本指導(dǎo)原則是在參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,，結(jié)合我國(guó)吸入制劑研發(fā)的現(xiàn)狀，通過(guò)分析質(zhì)量控制研究與安全有效性和質(zhì)量可控性之間的內(nèi)在關(guān)系而制定的,。旨在為藥物研發(fā)者在吸入制劑質(zhì)量控制研究過(guò)程提供基本的技術(shù)指導(dǎo),，也力求使藥物研發(fā)者和評(píng)價(jià)者對(duì)藥物評(píng)價(jià)過(guò)程中需要關(guān)注的問(wèn)題達(dá)成共識(shí)。

 本指導(dǎo)原則所討論內(nèi)容僅限于經(jīng)口腔吸入制劑在質(zhì)量控制研究工作方面的特殊研究?jī)?nèi)容,，經(jīng)鼻吸入制劑暫不納入本指導(dǎo)原則,。其他一般性要求參見(jiàn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

 由于新制劑技術(shù)的不斷涌現(xiàn)以及臨床上的特殊需求,，在吸入制劑研發(fā)過(guò)程中會(huì)遇到很多難以預(yù)料的問(wèn)題,，因此本指導(dǎo)原則只是一個(gè)一般性原則，藥物研發(fā)者應(yīng)從藥物研發(fā)的客觀規(guī)律出發(fā),，具體問(wèn)題具體分析,，必要時(shí)根據(jù)實(shí)際情況采用其他有效的方法和手段進(jìn)行研究。

 本指導(dǎo)原則適用于吸入制劑研發(fā)的整個(gè)過(guò)程,。

 二,、吸入制劑的分類

 根據(jù)處方、制劑工藝的不同,，吸入制劑表現(xiàn)出多種制劑形式,，目前國(guó)內(nèi)外有多種劑型名稱并存，相互之間既有交叉也有覆蓋,，不利于藥物研發(fā)和評(píng)價(jià),。為此，本指導(dǎo)原則從分類的科學(xué)性出發(fā),，同時(shí)參考國(guó)內(nèi)外指導(dǎo)原則和相關(guān)文獻(xiàn),，將吸入制劑分為氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑,，以便有針對(duì)性地提出各自的質(zhì)量控制要求,。需要說(shuō)明的是,，多數(shù)疾病均需定量給藥，因此本指導(dǎo)原則所涉及內(nèi)容均以定量吸入制劑為對(duì)象,。

 氣霧劑系指將含藥溶液,、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同分裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物成霧狀噴出,，吸入后發(fā)揮局部或全身治療作用,。氣霧劑一般由藥物、輔料,、耐壓容器,、定量閥門系統(tǒng)和噴射裝置組成。

 噴霧劑系指含藥溶液,、乳狀液或混懸液置于特制的裝置,，使用時(shí)借助適當(dāng)?shù)撵F化系統(tǒng)將內(nèi)容物呈霧狀釋出，用于患者吸入的制劑,。噴霧劑一般由藥物,、輔料、容器,、霧化裝置等組成,。

 粉霧劑系指將微粉化的藥物或/和載體以單劑量或多劑量?jī)?chǔ)庫(kù)形式，采用特制的干粉吸入裝置,，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物至呼吸道或肺部的制劑,。

 三、質(zhì)量控制研究

 （一）吸入制劑質(zhì)量控制的主要指標(biāo)和參數(shù)

 根據(jù)吸入制劑的制劑特點(diǎn)以及臨床應(yīng)用特點(diǎn),，氣霧劑,、噴霧劑和粉霧劑的質(zhì)量控制指標(biāo)/參數(shù)主要有藥物/霧滴的粒度和粒度分布、噴射模式,、每撳主藥含量/每噴主藥含量/每吸主藥含量,、每瓶總撳次/每瓶總噴次/每瓶總吸次，在吸入制劑的處方工藝研究,、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的全過(guò)程中都需結(jié)合上述四個(gè)方面進(jìn)行具體研究,。此外，各具體劑型還有一些個(gè)體化要求,，如單劑量或多劑量的粉霧劑需考察含量均勻度和排空率,。

 （二）氣霧劑

 1、處方基本組成

 氣霧劑按照處方組成可分為：溶液型,、乳劑型和混懸型氣霧劑,。根據(jù)處方中輔料的不同，大致可分為四種：1）藥物,、拋射劑系統(tǒng),；2）藥物,、助溶劑、拋射劑系統(tǒng),；3）藥物,、表面活性劑、拋射劑系統(tǒng),；4）藥物、表面活性劑,、助溶劑,、拋射劑系統(tǒng)。

 2,、處方工藝研究

 氣霧劑處方工藝研究包括對(duì)原料藥和輔料的考察,、處方的設(shè)計(jì)和優(yōu)化、工藝過(guò)程中各主要環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響等研究工作,。處方工藝研究與氣霧劑的質(zhì)量研究,、穩(wěn)定性乃至安全性和有效性密切相關(guān)，是制劑質(zhì)量研究的基礎(chǔ),。

 2.1 原料藥

 主藥的理化性質(zhì)對(duì)制劑性能有重大影響,，因此首先應(yīng)對(duì)其有清晰的了解和認(rèn)識(shí)。影響氣霧劑的理化性質(zhì)主要有pH值,、pKa值,、密度、粒度分布,、粉末表面特征,、粉末形狀、晶型,、水分,、溶解度、溶劑化/或水合狀態(tài)等,。對(duì)于混懸型氣霧劑,，可能因藥物在粉碎或貯藏條件下發(fā)生轉(zhuǎn)晶或粒徑發(fā)生變化而影響療效。此外,，也應(yīng)考察原料藥的殘留溶劑,、雜質(zhì)限度等。關(guān)于原料藥的質(zhì)量研究,、雜質(zhì)檢查以及殘留溶劑檢查詳見(jiàn)有關(guān)指導(dǎo)原則,。

 2.2 輔料

 氣霧劑中添加的輔料均應(yīng)對(duì)呼吸道粘膜和纖毛無(wú)刺激性、無(wú)毒性,，輔料的選擇以及具體用量應(yīng)在處方篩選以及優(yōu)化過(guò)程中確定,，但以盡量少加為宜,。

 2.2.1 拋射劑

 拋射劑系氣霧劑中的驅(qū)動(dòng)力。常用的拋射劑有氫氟烷烴類（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）,。在處方中常見(jiàn)一種或幾種拋射劑聯(lián)合使用,，以達(dá)到理想的拋射動(dòng)力和穩(wěn)定性。原來(lái)尚有氯氟烷烴類（CFC 氟里昂）拋射劑,，但由于其對(duì)臭氧層的破壞和對(duì)環(huán)境的影響,，已被對(duì)環(huán)境破壞作用小的氫氟烷烴所取代。

 2.2.2 其它輔料

 氣霧劑根據(jù)處方的需要,，通常還添加助溶劑,、表面活性劑等其他輔料。在處方研究時(shí),，應(yīng)對(duì)這些輔料的種類和用量進(jìn)行篩選確定,，以排除對(duì)藥品質(zhì)量的影響。如處方中加入過(guò)量的吐溫80可能會(huì)使整個(gè)體系的粘度增加,，在藥物噴射過(guò)程中可能由于粘度的變化而使每噴主藥含量不均勻,、噴出藥物的粒度變大、藥物在容器中的殘留量增加等,。這些將直接導(dǎo)致給藥劑量的不準(zhǔn)確,，影響藥物的安全性和療效。

 2.3 原輔料的安全性評(píng)價(jià)

 對(duì)于未在國(guó)內(nèi)外上市的原料藥/輔料或改變給藥途徑的原料藥/輔料,，以及用量超過(guò)常規(guī)限度的輔料,，在用于吸入制劑前應(yīng)進(jìn)行吸入途徑的安全性系統(tǒng)研究，不能簡(jiǎn)單以其他給藥途徑的安全性資料作為代替,。例如可采用合適的細(xì)胞模型,，通過(guò)觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化、細(xì)胞完整性和細(xì)胞活力來(lái)判斷待測(cè)物質(zhì)的安全性,。

 2.4 藥物的粒度及微粉化工藝

 根據(jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu),，為使藥物有效的分布或沉積在治療部位，藥物的粒度通常在7μm以下,。粒度過(guò)大（大于10μm）或過(guò)?。ㄐ∮?.5μm）可能會(huì)使藥物不能有效沉積，療效降低,。對(duì)于混懸型氣霧劑,，首先要進(jìn)行藥物的微粉化處理。對(duì)于混懸型氣霧劑,，在處方篩選過(guò)程中,，要求將藥物粉碎在7μm以下，控制微粉化藥物的粒度分布,，求出d10,d50,d90的粒度分布數(shù)據(jù),。

 常用的微粉化工藝有研磨法（球磨機(jī),、能流磨）、噴霧干燥法以及結(jié)晶法,。在微粉化工藝中,，對(duì)微粉化過(guò)程（飼料的速度、空氣壓力,、空氣流速,、顆粒粉碎循環(huán)時(shí)間、粉末的粒度,、主藥高溫降解情況以及可能的微生物污染等）應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)的研究,；特別對(duì)于多晶型的藥物，如晶型對(duì)藥物的療效有明確影響,，則在使用研磨法進(jìn)行微粉化處理時(shí)，應(yīng)對(duì)藥物晶型的變化進(jìn)行詳細(xì)的考察和研究,。在利用噴霧干燥法進(jìn)行微粉化處理,，需要注意無(wú)定型物的產(chǎn)生，同時(shí)對(duì)于此過(guò)程可能產(chǎn)生的水分或其他有機(jī)溶劑也需要在處方篩選時(shí)嚴(yán)加控制,。此外,，也應(yīng)對(duì)微粉化后的粉末的粒度分布、流動(dòng)性,、堆密度,、表面電荷、粉末表面的形態(tài)等粉體學(xué)特性有必要的了解,。

 2.5 水分和環(huán)境濕度的控制

 處方中的水分含量較高可能對(duì)氣霧劑性能（例如化學(xué)穩(wěn)定性,、物理穩(wěn)定性、可吸入性）有潛在影響,。產(chǎn)品中水分的來(lái)源主要有：1）原料和輔料中帶入,；2）生產(chǎn)環(huán)境引入；3）容器和生產(chǎn)用具帶入,。所以在處方篩選過(guò)程中,，應(yīng)嚴(yán)格控制原料藥和輔料的水分，也要避免生產(chǎn)環(huán)境以及生產(chǎn)用具,、容器中水分的帶進(jìn),，以最大限度地避免水分帶來(lái)的影響。

 2.6 藥物的聚集

 混懸型氣霧劑的處方篩選過(guò)程中應(yīng)關(guān)注藥物的聚集和微晶的增長(zhǎng),。作為混懸液,，藥物和分散溶媒存在密度差，必然會(huì)在一定時(shí)間內(nèi)造成聚集并產(chǎn)生沉降,。如果這種沉降現(xiàn)象不能在振搖條件下分散均勻,，勢(shì)必嚴(yán)重影響藥品的使用,。

 2.7 拋射劑配比

 如果單一拋射劑不能滿足臨床使用要求，可能需要不同蒸汽壓的拋射劑混合使用,。當(dāng)兩種拋射劑混合使用時(shí),，則應(yīng)該按照每種拋射劑的蒸汽壓以及所占的摩爾分?jǐn)?shù)，計(jì)算混合后的蒸汽壓,。通過(guò)調(diào)節(jié)拋射劑的比例以達(dá)到適宜的蒸汽壓,。

 2.8 灌裝工藝

 灌裝是氣霧劑生產(chǎn)工藝的重要步驟，灌裝工藝的不同直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量,。常用的灌裝工藝有一步冷凍灌裝,、兩步壓力灌裝、一步壓力灌裝以及蓋下灌裝四種方法,，每一種灌裝工藝都應(yīng)該結(jié)合具體的處方進(jìn)行考慮和篩選,，同時(shí)灌裝前應(yīng)去除溶液型氣霧劑中不溶性微粒。

 需要說(shuō)明的是,，由于氣霧劑在使用和貯藏條件下,，可能存在以下現(xiàn)象：1）多次使用后，部分藥液由于拋射劑的壓力降低而殘留在容器中,；2）藥物吸附在容器壁和閥門系統(tǒng),，造成部分藥物無(wú)法隨拋射劑噴出，特別是對(duì)于混懸型氣霧劑這種現(xiàn)象較易產(chǎn)生,；3）噴射出的藥液附著在噴嘴,，沒(méi)有完全被患者吸入；4）由于閥門系統(tǒng)的密封性不好,，導(dǎo)致拋射劑在貯藏條件下的泄漏,，使部分藥物殘留在容器中而無(wú)法使用。因此氣霧劑在使用過(guò)程中,，可能導(dǎo)致實(shí)際噴出的藥量低于從閥門系統(tǒng)給出的劑量,。更進(jìn)一步的，當(dāng)藥物噴入口腔時(shí),，也會(huì)因藥物沉積于口腔等部位而導(dǎo)致進(jìn)入有效部位的劑量進(jìn)一步降低,。基于此,，在處方篩選和研究時(shí)應(yīng)該綜合質(zhì)量研究以及臨床研究的結(jié)果,，全面分析不同因素導(dǎo)致的損失，適當(dāng)增加裝量,。

 2.9 其他

 應(yīng)對(duì)氣霧劑的生產(chǎn)過(guò)程中的裝量差異,、含量、水分、雜質(zhì),、溶液型氣霧劑的滲透壓,、閥門系統(tǒng)的測(cè)定、密封性等進(jìn)行在線控制,。通過(guò)關(guān)鍵工藝和參數(shù)對(duì)氣霧劑質(zhì)量的研究,，建立合理的工藝控制指標(biāo)，這為保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性以及良好的重現(xiàn)性提供數(shù)據(jù)支持,。相應(yīng)要求可參見(jiàn)《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》,。

 3、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 3.1 研究項(xiàng)目的確定

 氣霧劑的質(zhì)量研究既應(yīng)該體現(xiàn)出處方研究的結(jié)果,，又能為制備工藝的過(guò)程控制提供技術(shù)參數(shù),，同時(shí)又應(yīng)該反映出產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量并為制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

 在開(kāi)始進(jìn)行臨床研究和治療等效性試驗(yàn)前,，對(duì)氣霧劑的質(zhì)量情況應(yīng)當(dāng)有全面和清晰的了解。

 3.2 主要研究?jī)?nèi)容

 氣霧劑的質(zhì)量研究可以分為制劑內(nèi)容物特性研究和與特制的裝置相關(guān)的研究?jī)刹糠帧?
 制劑內(nèi)容物的特性研究包括藥液性狀,、鑒別,、檢查和含量測(cè)定,，相關(guān)要求可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。以下列出氣霧劑的質(zhì)量研究關(guān)鍵項(xiàng)目,。

 3.2.1 最低裝量

 氣霧劑在制備過(guò)程中應(yīng)該對(duì)產(chǎn)品的最低裝量進(jìn)行在線檢查和驗(yàn)證,，在檢查最低裝量的同時(shí)，氣霧劑的含量均勻性和噴出后的藥物粒度或霧滴粒度也應(yīng)該符合要求,。

 3.2.2 泄漏率

 泄漏率是體現(xiàn)氣霧劑密封性的重要指標(biāo),。泄漏率對(duì)每撳主藥含量、含量均勻性,、噴出藥物/霧滴的粒徑密切相關(guān),。泄漏率是穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)重要檢查項(xiàng)目。在相同的實(shí)驗(yàn)條件以及容器和閥門系統(tǒng)一定的情況下,，藥品在有效期內(nèi)的泄漏率與裝量直接相關(guān),。因而在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中檢查藥品的泄漏率非常必要。泄漏率的具體測(cè)定方法以及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)可以參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典的有關(guān)內(nèi)容,。

 3.2.3 每撳主藥含量

 由于每撳主藥含量是處方因素的綜合體現(xiàn),，也是容器和閥門系統(tǒng)質(zhì)量的體現(xiàn),，因而該項(xiàng)是氣霧劑重要的過(guò)程控制和終點(diǎn)控制項(xiàng)目之一。通過(guò)對(duì)批間和批內(nèi)每撳主藥含量的測(cè)定,，可以有效的控制產(chǎn)品的質(zhì)量,，保證臨床給藥的一致性，確保臨床療效,。每撳主藥含量的測(cè)定方法可以參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典或其它文獻(xiàn)方法,。

 3.2.4 含量均一性

 除進(jìn)行每撳主藥含量檢查外，建議在確定的最佳檢查條件下進(jìn)行含量均一性（Spray Content Uniformity,，SCU）檢查,，評(píng)估同一容器初始和后期多撳的藥物含量的一致性，及容器之間和批次之間的均一性,，該項(xiàng)研究可以從整體上反映制劑處方,、生產(chǎn)工藝、給藥裝置等因素變化對(duì)給藥劑量的影響,。每撳含量均一性測(cè)定應(yīng)當(dāng)在標(biāo)示噴次的初始和終末檢查,。

 3.2.5 每瓶總撳數(shù)

 為保證每瓶氣霧劑的給藥次數(shù)不低于規(guī)定的次數(shù)，需要進(jìn)行每瓶總撳數(shù)的測(cè)定,。每瓶總撳數(shù)與每撳主藥含量一樣,，也是氣霧劑重要的檢查和控制項(xiàng)目。影響每瓶總撳數(shù)的主要因素有：生產(chǎn)過(guò)程中的裝量差異以及泄漏率,。相應(yīng)檢查方法可參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典的有關(guān)內(nèi)容,。

 3.2.6 霧滴的粒度或粒度分布

 由于藥物隨拋射劑噴出后，藥物的粒度除與處方因素（原料藥的粒度分布,、水分,、粘度、表面活性劑的使用,、拋射劑等）有關(guān)外,，閥門系統(tǒng)、環(huán)境溫度等也對(duì)藥物粒度具有較大影響,。因此,，從質(zhì)量控制的角度出發(fā)，氣霧劑噴出后的霧滴粒度以及粒度分布的測(cè)定非常重要,。目前其測(cè)定方法有顯微鏡測(cè)定法,、撞擊器法、光學(xué)測(cè)定法等,。

 顯微鏡測(cè)定方法簡(jiǎn)單,，可觀察顆粒的形狀以及判斷分散情況，有些顯微鏡系統(tǒng)還可用圖像分析來(lái)獲得數(shù)量分布。但這種方法只檢查相對(duì)較少的顆粒,，有可能采樣不具有代表性,，同時(shí)測(cè)得的也是靜態(tài)粒徑。

 撞擊器法系將氣霧劑經(jīng)過(guò)一系列的不同粒徑過(guò)濾器收集后采用專一性的理化方法測(cè)定藥物含量,，根據(jù)每一級(jí)的相應(yīng)粒徑可以獲得空氣動(dòng)力學(xué)粒度直徑分布,。本法獲得的藥物分布數(shù)值不受顆粒中輔料等的影響，重現(xiàn)性和穩(wěn)定性強(qiáng),，是目前用于評(píng)價(jià)吸入制劑的較好方法,，但工作量大、耗費(fèi)時(shí)間,，其中空氣流速是影響測(cè)定的主要因素,。測(cè)定裝置可參見(jiàn)附錄（一）。

 光學(xué)顆粒測(cè)定方法主要有激光衍射測(cè)定法和激光飛行時(shí)間測(cè)定法,，可以作為氣霧劑空氣動(dòng)力學(xué)粒度以及粒度分布研究的方法,。

 由于不同氣霧劑在給藥設(shè)計(jì)和操作模式上可能存在很大差別，沒(méi)有一種單一的方法能滿足吸入制劑研究和成品質(zhì)量控制的所有要求,?；谶@一原因，在吸入劑研究過(guò)程中,，可以根據(jù)本身具有的條件和需要,，選擇合適的粒度和粒度分布測(cè)定方法。

 粒度測(cè)定可采用現(xiàn)行版中國(guó)藥典收載方法進(jìn)行測(cè)定,，以控制最終質(zhì)量,。

 3.2.7 藥物在裝置中的殘留

 由于藥物隨拋射劑噴射出容器時(shí)，可能在閥門系統(tǒng)的“死腔”沉積或滯留,，致使一部分藥物無(wú)法噴出，此外噴出的藥物可能因?yàn)閲娮斓拇笮?、形狀以及劑型因素（如藥物顆粒在噴嘴處聚集,，較大的顆粒鑲嵌在噴嘴處、顆粒之間的靜電作用等）,，也使部分藥物殘留在噴嘴處,，而無(wú)法被患者吸入，對(duì)于這些部位的藥物殘留,，應(yīng)該在處方篩選以及制備工藝中檢查測(cè)定,。通過(guò)試驗(yàn)可以確切了解藥物每噴撳出量，并為臨床給藥的準(zhǔn)確性提供依據(jù),。

 3.2.8 分散性試驗(yàn)

 使用前需要振搖的混懸型氣霧劑可能由于藥物顆粒沉降而聚集成塊,，故需進(jìn)行分散性試驗(yàn)。同時(shí)對(duì)處方中可能存在的表面活性劑在過(guò)度振搖可能發(fā)泡而帶來(lái)的每撳主藥含量的不準(zhǔn)確，也應(yīng)該在質(zhì)量研究過(guò)程中予以研究,?？梢悦繐逯魉幒恳约八幬?霧滴的粒度及粒度分布、噴射模式等為考察指標(biāo),。通過(guò)考察,，既應(yīng)能夠確認(rèn)通過(guò)合適的振搖，藥物是否可以重新分散,，又應(yīng)能夠確定合適的振搖方式,。

 3.2.9 噴射模式（Spray Pattern）

 為驗(yàn)證氣霧劑批間和批內(nèi)動(dòng)態(tài)噴射狀態(tài)的一致性或均勻性，還可在條件允許的前提下對(duì)氣霧劑的噴射模式進(jìn)行研究,。氣霧劑的噴射模式除與閥門系統(tǒng),、噴口的大小、形狀有關(guān)外,。與拋射劑的蒸汽壓,、藥物顆粒的大小以及處方組成等也有關(guān)系。

 噴射模式試驗(yàn)可以通過(guò)以下幾個(gè)技術(shù)參數(shù)評(píng)估,，1）噴嘴到靶板的噴射距離,；2）同一噴射模式下的噴射次數(shù)；3）靶板與噴嘴的相對(duì)位置和方向,；4）噴霧的視覺(jué)體現(xiàn),。測(cè)定裝置可參見(jiàn)附錄（二）。

 3.2.10 低溫條件下的質(zhì)量研究

 由于拋射劑的蒸汽壓隨溫度降低而降低,，而溶液的粘度則隨著溫度的降低而增加,，故在低溫條件下，對(duì)氣霧劑各檢查項(xiàng)目均有一定的影響,。為保證氣霧劑在不同溫度條件下的使用,，需要考察在低溫條件下影響氣霧劑質(zhì)量的含量均勻性、每撳主藥含量,、霧滴的粒度及粒度分布各項(xiàng)指標(biāo),，了解低溫條件對(duì)使用的影響。

 3.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定

 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定需結(jié)合制劑特性,、給藥裝置的性質(zhì),、制劑工藝、原輔料特性等因素綜合進(jìn)行,，兼顧特殊和一般性研究項(xiàng)目,，以保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定，給藥劑量準(zhǔn)確和重現(xiàn),。

 4,、穩(wěn)定性研究

 作為氣霧劑,，其穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)、試驗(yàn)方法以及數(shù)據(jù)分析,，均應(yīng)參照《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求執(zhí)行,。但也應(yīng)該從氣霧劑的劑型特點(diǎn)，對(duì)穩(wěn)定性研究的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整,。比如,，氣霧劑除了進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，為考察在不同環(huán)境和溫度情況下閥門系統(tǒng)的密封性以及對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵檢查項(xiàng)目（每撳主藥含量,、霧滴的粒度和粒度分布,、噴射模式、每瓶總撳數(shù),、微生物限度等）的影響,，需要進(jìn)行樣品的低溫試驗(yàn)和溫度循環(huán)試驗(yàn)。通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)可以為氣霧劑的臨床使用提供信息,。

 此外對(duì)于混懸型氣霧劑,，由于藥物的沉積，可能在不同放置狀態(tài)對(duì)氣霧劑的質(zhì)量產(chǎn)生影響,，所以應(yīng)該在穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)考察不同放置狀態(tài),，如倒立、側(cè)放,、直立等情況下對(duì)氣霧劑關(guān)鍵檢查項(xiàng)目的影響,。

 （三）噴霧劑

 1、處方組成

 噴霧劑按照處方組成可分為：溶液型,、乳劑型和混懸型,。噴霧劑的處方組成與氣霧劑比較，除沒(méi)有拋射劑外,，其它組成基本一致,。噴霧劑一般由藥物、溶劑,、助溶劑,、表面活性劑組成，有時(shí)根據(jù)藥物理化性質(zhì)的不同加入穩(wěn)定劑,。如使用防腐劑,，應(yīng)關(guān)注其對(duì)安全性的影響,。

 2,、處方工藝研究

 由于噴霧劑的處方組成與氣霧劑相比除沒(méi)有拋射劑外，其它組成基本一致,，故有關(guān)原料藥,、輔料,、霧滴的粒度和粒度分布以及微粉化工藝、藥物的聚集,、灌裝工藝以及其他方面均參見(jiàn)氣霧劑有關(guān)內(nèi)容,。

 3、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 3.1 研究項(xiàng)目的確定

 噴霧劑主要研究項(xiàng)目與氣霧劑相似,，可以參照氣霧劑相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究,。但由于噴霧劑與氣霧劑在制劑特性、輔料組成,、包裝容器等方面存在差異,，研究項(xiàng)目的選擇還需考慮結(jié)合制劑特點(diǎn)進(jìn)行。

 在開(kāi)始進(jìn)行臨床研究和治療等效性試驗(yàn)前,，對(duì)噴霧劑的質(zhì)量情況應(yīng)當(dāng)有全面和清晰的了解,。

 3.2 主要研究?jī)?nèi)容

 噴霧劑部分項(xiàng)目要求與氣霧劑相同，但也有其關(guān)鍵研究項(xiàng)目,。

 3.2.1 每噴噴量及每噴主藥含量

 由于每噴噴量是處方因素的綜合體現(xiàn),，也是容器和閥門系統(tǒng)質(zhì)量的體現(xiàn)，因而該項(xiàng)是噴霧劑重要的過(guò)程控制和終點(diǎn)控制項(xiàng)目之一,。通過(guò)對(duì)批間和批內(nèi)每噴噴量的測(cè)定,，為處方篩選等提供依據(jù)，同時(shí)保證臨床給藥的一致性,，確保臨床療效,。每噴噴量的測(cè)定方法可以參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典或其它文獻(xiàn)方法。除另有規(guī)定外,，凡測(cè)定每噴主藥含量的噴霧劑,，可不再進(jìn)行每噴噴量的測(cè)定。

 3.2.2 每瓶總噴次

 為保證每瓶噴霧劑的給藥次數(shù)不低于規(guī)定的次數(shù),，需要進(jìn)行每瓶總噴次的測(cè)定,。每瓶總噴次與每噴噴量一樣，也是噴霧劑重要的檢查和控制項(xiàng)目,。相應(yīng)檢查方法可參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典的有關(guān)內(nèi)容,。每瓶總噴次均應(yīng)不少于每瓶標(biāo)示總噴次。

 3.2.3 失重檢查

 吸入噴霧劑放置過(guò)程中的密閉性,，包括采用不同放置方式（如倒置,、斜置等方式）下的密閉性是需要進(jìn)行研究的內(nèi)容，可通過(guò)失重檢查進(jìn)行評(píng)估,。與氣霧劑和粉霧劑不同,，一些吸入噴霧劑可以選擇半透性容器，對(duì)于此類制劑,，可以通過(guò)失重檢查評(píng)估容器對(duì)水蒸汽的透過(guò)作用和外層容器的保護(hù)作用,。還可進(jìn)一步判斷蒸發(fā)失重引起含量增加和降解作用引起含量下降等對(duì)測(cè)定的影響,。

 需注意對(duì)研究數(shù)據(jù)的積累和匯總分析。

 3.2.4 其他

 關(guān)于最低裝量,、霧滴的粒度及粒度分布,、藥物在裝置中的殘留、分散性試驗(yàn),、噴射模式,、低溫條件下的質(zhì)量研究等參見(jiàn)氣霧劑相關(guān)內(nèi)容。pH值的測(cè)定參見(jiàn)相關(guān)指導(dǎo)原則,。

 3.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定

 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定需結(jié)合制劑特性,、給藥裝置的性質(zhì)，制劑工藝,、原輔料特性等因素綜合進(jìn)行,，兼顧特殊和一般性研究項(xiàng)目，以保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定,，給藥劑量準(zhǔn)確和重現(xiàn),。

 4、穩(wěn)定性試驗(yàn)

 噴霧劑穩(wěn)定性研究基本原則和方法總體上可參照氣霧劑相關(guān)內(nèi)容,。需要注意的是,，對(duì)于采用半透性容器的制劑，需注意失重檢查,，加速試驗(yàn)可在40℃±2℃/RH25％以下進(jìn)行,，以評(píng)估容器對(duì)水蒸汽的傳遞性質(zhì)及外層容器的保護(hù)作用，對(duì)于處方中使用防腐劑等的,，需在試驗(yàn)中注意對(duì)其含量的檢查,，以反映其對(duì)制劑穩(wěn)定作用的變化。

 （四）粉霧劑

 1,、處方基本組成

 粉霧劑按照處方組成可分為單劑量型（膠囊型和泡囊型）和多劑量型（儲(chǔ)庫(kù)型）兩種,。根據(jù)藥物與輔料的組成，粉霧劑的處方一般可分為：1）僅含微粉化藥物的粉霧劑,；2）藥物加適量的輔料,，如潤(rùn)滑劑和助流劑，以改善粉末之間的流動(dòng)性,；3）一定比例的藥物和載體均勻混合體,；4）藥物、適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑,、助流劑以及抗靜電劑和載體的均勻混合體,。

 2、處方工藝研究

 粉霧劑的處方應(yīng)主要針對(duì)影響粉霧劑質(zhì)量以及穩(wěn)定性的因素加以研究,。雖然粉霧劑的處方較簡(jiǎn)單,，但影響處方的因素較多。這些都需要在處方研究予以考慮,，在粉霧劑的處方研究中主要考慮以下問(wèn)題,。

 2.1 原料藥

 參見(jiàn)氣霧劑有關(guān)內(nèi)容。

 2.2 輔料

 2.2.1 載體

 粉霧劑常用的載體為乳糖,，乳糖作為口服級(jí)藥用輔料已收載于多國(guó)藥典,，但作為粉霧劑的載體，除符合藥典標(biāo)準(zhǔn)外,，還應(yīng)該針對(duì)粉霧劑的劑型特點(diǎn)做出進(jìn)一步的要求,。例如，表面光滑的乳糖可能在氣道中較易與藥物分離,；不同形態(tài)的乳糖和無(wú)定形態(tài)的乳糖,，對(duì)微粉的吸附力可能不同，就可能導(dǎo)致粉霧劑在質(zhì)量和療效上的差異,；所以作為粉霧劑的載體的乳糖除需要滿足藥典的要求外,，還需要對(duì)乳糖的粉體學(xué)特點(diǎn)如形態(tài)、粒度,、堆密度,、流動(dòng)性等進(jìn)行研究。

 甘露醇,、氨基酸和磷酯等也可以作為粉霧劑的載體,。對(duì)于采用其它載體的粉霧劑，在處方篩選前需要明確這種載體是否可用于吸入給藥途徑,，同時(shí)還應(yīng)該關(guān)注所選用的載體的安全性,。

 2.2.2 其它輔料

 粉霧劑除了加入一定量的載體外，有時(shí)為了改善粉末的粉體學(xué)特性,、改善載體的表面性質(zhì)以及抗靜電性能,，以便得到流動(dòng)性更好、粒度分布更均勻的粉末,，常在處方中加入一定量的潤(rùn)滑劑,、助流劑以及抗靜電劑等。

 上述輔料也通過(guò)試驗(yàn)或文獻(xiàn)確認(rèn)其可用于吸入給藥途徑,。對(duì)于國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)在吸入制劑使用的輔料,，需要提供相應(yīng)的安全性數(shù)據(jù)。

 2.3 藥物和輔料的微粉化

 2.3.1 微粉化工藝和粉體學(xué)測(cè)定

 微粉化工藝參見(jiàn)氣霧劑有關(guān)內(nèi)容,。

 在獲得微粉化產(chǎn)物后,，由于藥物的微粉化粉末之間、粉末與輔料以及與容器系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用可能直接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量甚至安全性和有效性,，故需對(duì)微粉化處理后藥物的粉體學(xué)特性進(jìn)行研究測(cè)定,。粉體學(xué)參數(shù)一般包括：1）粉體的粒徑以及分布測(cè)定,。2）充填粉體臨界相對(duì)濕度的測(cè)定。藥物在進(jìn)行微粉化處理后,，由于比表面積的增大,，吸濕性可能明顯發(fā)生變化，而水分又是粉霧劑嚴(yán)格控制的檢查項(xiàng)目,，所以應(yīng)該測(cè)定微粉化藥物的臨界相對(duì)濕度（Critical Relative Humidity,，CRH）。

 此外,，如有試驗(yàn)條件,，可進(jìn)行：1)堆密度和孔隙率?？紫堵适侵富w中形成的空隙體積占總體積的比率,。藥物進(jìn)行微粉化處理后，其堆密度,、孔隙率均發(fā)生較大的變化,，可能造成藥物與輔料的密度差，造成混合均勻性上的困難,。所以微粉化的藥物應(yīng)該進(jìn)行堆密度和孔隙率測(cè)定,。2）制劑粉體流動(dòng)性測(cè)定。在重力,、范德華力,、靜電作用及毛細(xì)作用力的影響下，粉霧劑內(nèi)的不同粉末會(huì)表現(xiàn)出不同的流體動(dòng)力學(xué)性質(zhì),，可通過(guò)休止角確定,；3）粉體荷電性的測(cè)定。不同的微粉化處理方法可能得到不同電荷的粉末,，而靜電作用對(duì)主藥顆粒,、輔料顆粒、以及容器內(nèi)表面間的吸引和附著有重要影響,，所以可對(duì)粉體的表面電荷進(jìn)行測(cè)定,，可通過(guò)測(cè)定表面電位的方法確定；4）粉體的比表面積,。藥物經(jīng)過(guò)微粉化處理后,，由于其比表面積增大，存在較大的表面自由能,，其吸附性會(huì)有明顯的變化,，從而對(duì)粉霧劑的質(zhì)量產(chǎn)生較明顯的影響，故可對(duì)比表面積進(jìn)行測(cè)定。

 2.3.2 載體和輔料的粉碎

 改善粉末流動(dòng)性最常用的方法就是加入一些粒徑較大的顆粒作為載體或輔料,。不同粒度的載體對(duì)微粉化藥物的吸附力不同,。太細(xì)的載體或輔料與微粉化的藥物吸附力過(guò)強(qiáng)，并且可能進(jìn)入肺部,，導(dǎo)致安全性隱患,，所以載體和輔料的粉碎粒度需要進(jìn)行篩選，以滿足粉末流動(dòng)性和給藥劑量均勻性的要求,。

 2.4 藥物與載體的比例

 對(duì)于在處方中加入載體的粉霧劑，需要在處方工藝篩選中考察藥物與載體的不同比例對(duì)有效部位沉積量的影響,。

 2.5 藥物與載體的混合方式

 不同的混合方式對(duì)粉霧劑有效部位沉積率有影響,。所以在處方工藝篩選中應(yīng)注意混合方式和混合時(shí)間對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

 2.6 水分和環(huán)境濕度的控制

 水分對(duì)粉霧劑的質(zhì)量具有較大的影響,，水分含量較高直接導(dǎo)致粉體的流動(dòng)性降低,，粒度增大，影響產(chǎn)品的質(zhì)量,。所以在處方篩選過(guò)程中,，應(yīng)保證原料藥的水分保持一定，對(duì)微粉化的藥物及輔料的水分進(jìn)行檢查,。同時(shí)在混合和灌裝過(guò)程中,，應(yīng)控制生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度，是環(huán)境濕度低于藥物和輔料的臨界相對(duì)濕度,。對(duì)于易吸濕的成分,，應(yīng)采用一定的措施保持其干燥。

 2.7 其它

 參見(jiàn)氣霧劑有關(guān)內(nèi)容,。

 3,、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 3.1 研究項(xiàng)目的確定

 粉霧劑部分研究項(xiàng)目與氣霧劑相似，可以參照氣霧劑相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究,。但由于粉霧劑與氣霧劑在制劑特性,、輔料組成、包裝容器等方面存在差異,，研究項(xiàng)目的選擇還需考慮結(jié)合制劑特點(diǎn)進(jìn)行,。

 在開(kāi)始進(jìn)行臨床研究和治療等效性試驗(yàn)前，對(duì)粉霧劑的質(zhì)量情況應(yīng)當(dāng)有全面和清晰的了解,。

 3.2 主要研究?jī)?nèi)容

 粉霧劑的質(zhì)量研究可以分為制劑內(nèi)容物特性研究和與特制的裝置相關(guān)的研究?jī)刹糠帧?
 制劑內(nèi)容物的特性研究包括粉體性狀,、鑒別、檢查和含量測(cè)定等,，相關(guān)要求可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行,，以下列出粉霧劑的質(zhì)量研究特殊項(xiàng)目。

 3.2.1 每吸主藥含量（儲(chǔ)庫(kù)型）

 由于每吸主藥含量是處方因素的綜合體現(xiàn)，也是容器和閥門系統(tǒng)質(zhì)量的體現(xiàn),，因而該項(xiàng)是粉霧劑重要的過(guò)程控制和終點(diǎn)控制項(xiàng)目之一,。通過(guò)對(duì)批間和批內(nèi)每吸主藥含量的測(cè)定，可以有效的控制產(chǎn)品的質(zhì)量,，保證臨床給藥的一致性,，確保臨床療效。每吸主藥含量的測(cè)定方法可以參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典或其它文獻(xiàn)方法,。

 3.2.2 每瓶總吸次（儲(chǔ)庫(kù)型）

 為保證每瓶粉霧劑的給藥次數(shù)不低于規(guī)定的次數(shù),，需要進(jìn)行每瓶總吸次的測(cè)定。每瓶總吸次與每吸主藥含量一樣,，也是粉霧劑重要的檢查和控制項(xiàng)目,，相應(yīng)檢查方法可參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典的有關(guān)內(nèi)容。每瓶總吸次均應(yīng)不少于每瓶標(biāo)示總吸次,。

 3.2.3 含量均勻性（膠囊型和泡囊型）

 對(duì)于單劑量給藥的膠囊型和泡囊型粉霧劑,，為了保證每一劑量給藥的準(zhǔn)確性，應(yīng)進(jìn)行含量均勻性檢查,，相應(yīng)檢查方法可參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典的有關(guān)內(nèi)容,。

 3.2.4 排空率

 對(duì)于單劑量給藥的膠囊型和泡囊型粉霧劑，為了保證每一劑量給藥的準(zhǔn)確性,，應(yīng)進(jìn)行排空率檢查,，相應(yīng)檢查方法可參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典的有關(guān)內(nèi)容。

 3.2.5 水分

 水分對(duì)粉霧劑的粒徑分布,、霧化程度,、含量均勻度、結(jié)晶度,、穩(wěn)定性及微生物污染等方面均有顯著影響,，因此應(yīng)對(duì)粉霧劑的水分進(jìn)行嚴(yán)格控制, 相應(yīng)檢查方法可參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典的有關(guān)內(nèi)容。

 3.2.6 其它

 關(guān)于粉末的粒度及粒度分布,、藥物在裝置中的殘留等參見(jiàn)氣霧劑有關(guān)內(nèi)容,。

 3.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定

 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定需結(jié)合制劑特性、給藥裝置的性質(zhì),，制劑工藝,、原輔料特性等因素綜合進(jìn)行，兼顧專屬性和一般性研究項(xiàng)目,，以保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定,，給藥劑量準(zhǔn)確和重現(xiàn)。

 4,、穩(wěn)定性試驗(yàn)

 粉霧劑穩(wěn)定性研究基本原則和方法總體上可參照氣霧劑相關(guān)內(nèi)容,。對(duì)于膠囊型粉霧劑,，應(yīng)關(guān)注囊殼吸水對(duì)制劑性能的影響；對(duì)于多劑量貯庫(kù)型粉霧劑,，建議另外在除去裝置瓶蓋的條件下進(jìn)行濕度影響試驗(yàn),，以考察在患者使用不當(dāng)時(shí)制劑對(duì)水分的敏感性。

 對(duì)于采用半透性容器的制劑,，需注意藥物吸濕,，加速試驗(yàn)可在40℃±2℃/RH75％進(jìn)行，以評(píng)估容器對(duì)水蒸汽的傳遞性質(zhì)以及外層容器的保護(hù)作用,。

 四,、需要關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題

 吸入制劑需借助特殊裝置通過(guò)使用者主動(dòng)呼吸后進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮藥效，因此需要特別關(guān)注吸入制劑的容器系統(tǒng)以及患者的具體情況對(duì)質(zhì)量控制方面的影響,；同時(shí),，產(chǎn)品變更與質(zhì)量控制研究之間的關(guān)系也需要明確。

 （一）直接接觸藥品的容器系統(tǒng)的一般考慮

 吸入制劑的容器系統(tǒng)各組成部件均應(yīng)采用無(wú)毒,、無(wú)刺激性,、性質(zhì)穩(wěn)定,、與藥物不起相互作用的材料制備,。

 作為直接接觸藥品的包裝材料，吸入制劑的容器系統(tǒng)有別于其它劑型,，其容器系統(tǒng)既作為吸入制劑的承載體,，又可控制藥物定量進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮藥效，因此它對(duì)吸入制劑的質(zhì)量以及產(chǎn)品的安全有效性起著決定性作用,。吸入制劑所采用的容器系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)可以不連續(xù),、精確地釋放一定狀態(tài)的小劑量藥物成分。吸入制劑的給藥劑量依賴于所用裝置包括閥門系統(tǒng),、噴嘴,、泵等的設(shè)計(jì)、性能和重現(xiàn)性,，在確定采用何種裝置前,，對(duì)裝置的外觀、材料,、各項(xiàng)性能指標(biāo)等需要有全面的了解,，同時(shí)根據(jù)藥物組方的特性如處方與容器系統(tǒng)的相容性、黏度,、密度,、表面張力、流變學(xué)特性等選擇合適的裝置,，以保證給藥劑量的準(zhǔn)確性能夠防止患者按說(shuō)明書(shū)使用時(shí)給藥劑量出現(xiàn)偏差,，滿足治療的需求。

 此外，為了用藥安全,，對(duì)于容器系統(tǒng)中可能在生產(chǎn),、貯藏過(guò)程中出現(xiàn)浸出物的，應(yīng)考慮對(duì)浸出物進(jìn)行研究,。這項(xiàng)研究可以通過(guò)在穩(wěn)定性研究的加速試驗(yàn)和留樣試驗(yàn)的有代表性的時(shí)間點(diǎn)或末期測(cè)定藥物或空白對(duì)照中的浸出物達(dá)穩(wěn)態(tài)水平來(lái)進(jìn)行分析,。如果研究結(jié)果提示有浸出物，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的毒理學(xué)研究,，確認(rèn)浸出物水平符合安全性要求,。

 對(duì)于帶有可替換容器且依靠裝置計(jì)量的產(chǎn)品，整套容器系統(tǒng)只能和已經(jīng)經(jīng)過(guò)研究的藥物組方配合使用,，而不能和其他的未經(jīng)過(guò)研究的藥物組方配合使用,，即采用何種容器系統(tǒng)與藥物及其處方密切相關(guān)。

 對(duì)于多劑量給藥的產(chǎn)品,，建議使用可調(diào)的活動(dòng)計(jì)量裝置以提高病患的適應(yīng)性,。必要時(shí)，建議采用帶用防止無(wú)意識(shí)的偶然的多次給藥和連續(xù)吸入作用的安全性裝置,。

 如容器系統(tǒng)需反復(fù)多次使用,，則建議建立各項(xiàng)性能參數(shù)的控制標(biāo)準(zhǔn)。這項(xiàng)研究既可以用于在容器系統(tǒng)使用的全過(guò)程中控制該裝置的質(zhì)量,，也可以用于決定更換容器系統(tǒng)的時(shí)間間隔,。

 （二）患者的具體情況

 吸入制劑的臨床治療效果不僅僅與制劑本身有關(guān)，也與使用者的主動(dòng)呼吸情況,，如使用者的性別,、年齡、病理狀況,、呼吸的深度,、力度、速度,、持續(xù)時(shí)間等密切相關(guān),。因此必要時(shí)需要通過(guò)考察使用者的呼吸情況對(duì)給藥劑量和臨床療效的影響，以決定是否需采用相應(yīng)的措施保證給藥的準(zhǔn)確性,。

 吸入制劑的給藥情況與使用者對(duì)裝置的操作情況,，如使用者嘴部與裝置的接觸情況（包括使用時(shí)嘴部與裝置的閉合情況或者裝置深入嘴部的情況）、使用者的呼吸與裝置操作的協(xié)調(diào)一致性,、使用者對(duì)裝置的操作正確與否等密切相關(guān),。需要保證所用使用者都具有正確操作裝置的能力。如果必要,，需要通過(guò)專門的訓(xùn)練以保證使用者能夠正確操作裝置,。

 此外應(yīng)結(jié)合患者使用情況對(duì)于容器性能是否產(chǎn)生影響加以考慮,，需要通過(guò)合適的試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證?？梢酝ㄟ^(guò)對(duì)臨床研究中使用的裝置在使用后再次測(cè)定相關(guān)的各項(xiàng)性能參數(shù),，比如每撳主藥含量/每噴主藥含量/每吸主藥含量、粒度分布,、水分,、微生物限度等進(jìn)行考察。

 （三）產(chǎn)品變更與質(zhì)量控制研究的關(guān)系

 吸入制劑產(chǎn)品在獲得上市許可后,，仍有多種可能需進(jìn)行多方面的變更,。研發(fā)者應(yīng)判斷變更的程度，制定相應(yīng)的研究方案,，并通過(guò)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整,。如已上市吸入制劑變更拋射劑，從CFC變更為HFA,，為保持氣霧劑的臨床分散度的一致性,，應(yīng)通過(guò)變更前后的產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，根據(jù)蒸汽壓等指標(biāo)進(jìn)行篩選,，選擇一種或幾種拋射劑聯(lián)合使用,，以達(dá)到與原產(chǎn)品一致的拋射動(dòng)力和穩(wěn)定性，從質(zhì)量的角度盡可能保證變更前后產(chǎn)品安全有效性方面的一致,。但應(yīng)當(dāng)指出,，變更前后樣品質(zhì)量的等同,，并不能完全說(shuō)明二者在有效性和安全性方面可以相互替代,。還應(yīng)針對(duì)藥品的特點(diǎn)進(jìn)行具體分析，必要時(shí)采用臨床研究來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)變更的合理性,。

 五,、參考文獻(xiàn)

 1. EMEA Note for Guidance on Requirements for Pharmaceutical Documentation for Pressurized Metered Dose Inhalation Products, Mar. 2002

 2. EMEA Note for Guidance on Dry Powder Inhalers, June 1998

 3. EMEA Concept Paper on The Development of A Committee For Propriety Medicinal Products (CPMP) Note For Guidance On Requirements For Pharmaceutical Documentation For Metered Dose Inhalers, Nov. 1999

 4. EMEA Guideline for PMS Studies for Metered Dose Inhalers with New Propellants

 5. EMEA Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) Concept Paper on 1. The Revision of the CPMP Notes for Guidance on Dry Powder Inhalers and Pressurized Metered Dose Inhalers; 2. The Development of A CPMP Guideline on Nasal Products, Products for Nebulization, and Hand-Held Nebulizer Products, Apr. 2004

 6. EMEA Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products, Feb. 2005

 7. EMEA Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products, Feb. 2005

 8. EMEA Guideline for PMS Studies for Metered Dose Inhalers with New Propellants

 9. FDA Guidance for Industry Sterility Requirement for Aqueous Based Drug Products for Oral Inhalation ― Small Entity Compliance Guide, Nov. 2001

 10. FDA Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics, May 1999

 11. FDA Guidance for Industry Inhalation Drug Products Packaged in Semi-permeable Container Closure Systems, July 2002

 12. FDA Guidance for Industry Changes to an Approved NDA or ANDA, Nov. 1999

 13. FDA Guidance for Industry Integration of Dose-Counting Mechanisms into MDI Drug Products, March 2003

 14. FDA Guidance for Industry Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, And Spray Drug Products ― Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, July 2002

 15. FDA Guidance for Industry Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products, October 1998

 16、中國(guó)藥典2005年版二部

 17,、歐洲藥典第四版

 18,、美國(guó)藥典28版

 六、附錄

 （一）撞擊分級(jí)取樣器

 撞擊分級(jí)取樣器是測(cè)定動(dòng)態(tài)霧滴粒度的有效實(shí)驗(yàn)方法,。該裝置依據(jù)空氣動(dòng)力學(xué)原理,，可以將拋物內(nèi)射出的藥物顆粒或霧滴分級(jí)截留在不同的取樣器中并收集,，通過(guò)測(cè)定不同分餾器中的藥物粒度,，可以比較全面的了解藥物的動(dòng)態(tài)粒度分布，尤其適合測(cè)定粒度小的部分的空氣動(dòng)力學(xué)顆粒直徑分布,。為了保證測(cè)定的準(zhǔn)確性并具有較好的重現(xiàn)性,，在使用多級(jí)撞擊分級(jí)取樣器測(cè)定粒度分布時(shí),，需要對(duì)撞擊器的氣流速度、測(cè)定持續(xù)時(shí)間,、膨脹室的形狀以及容積等進(jìn)行校對(duì),，確定操作步驟、附屬設(shè)備,。此外,，測(cè)定過(guò)程環(huán)境濕度和溫度對(duì)測(cè)定的結(jié)果也有影響。

 （二）噴霧幾何學(xué)（Plume Geometry）

 噴霧幾何學(xué)研究是評(píng)價(jià)噴射模式的一種可行方式,，可以通過(guò)高速照相,、攝影等特定技術(shù)進(jìn)行分析，觀察氣霧劑噴出的藥物/霧滴形成的噴霧形狀和其隨時(shí)間的變化,。由于噴霧幾何法不能區(qū)分氣霧劑噴出的具體成份,，也不能反映霧滴中藥物的密度分布情況，只是整體上反應(yīng)氣霧劑噴射模式,，可部分作為吸入制劑藥物/霧滴分布研究的補(bǔ)充,。同時(shí)，該項(xiàng)研究有助于更好地反映不同產(chǎn)品間或產(chǎn)品變更前后的藥物/霧滴分布情況,，降低后續(xù)研究工作的風(fēng)險(xiǎn),。

 七、著者

 《吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組