• 【發(fā)布單位】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號(hào)】國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)
• 【發(fā)布日期】2008-01-10
• 【生效日期】2008-01-10
• 【失效日期】--
• 【文件來(lái)源】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類(lèi)別】政策參考

多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）

多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）

(國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào))





各省,、自治區(qū),、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為落實(shí)國(guó)家局制定的《整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn),、流通秩序工作方案》（國(guó)食藥監(jiān)辦〔2006〕465號(hào)）,，嚴(yán)格審評(píng)審批化學(xué)藥品注射劑、中藥注射劑和多組分生化注射劑等安全性風(fēng)險(xiǎn)較大的3類(lèi)品種,。國(guó)家局組織制定了《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》和《多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（以下稱(chēng)《技術(shù)要求》）,，現(xiàn)予發(fā)布，請(qǐng)參照?qǐng)?zhí)行，并將有關(guān)事宜通知如下：



 一,、國(guó)家局已受理但尚未批準(zhǔn)注冊(cè)的化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑應(yīng)參照《技術(shù)要求》進(jìn)行研究,。



 二,、已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑也應(yīng)參照《技術(shù)要求》進(jìn)行相關(guān)研究,，并在申報(bào)再注冊(cè)時(shí)提供相關(guān)研究資料。



 三,、對(duì)已上市化學(xué)藥品注射劑,、多組分生化藥注射劑進(jìn)行仿制、改變劑型或者改變給藥途徑研究時(shí),，研究者應(yīng)當(dāng)慎重考慮已上市品種的研究基礎(chǔ),。



 附件：1．化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）

 2．多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）



國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○八年一月十日





多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）



 多組分生化藥是指原材料來(lái)源于人、動(dòng)物的組織或者體液,，或者通過(guò)發(fā)酵而來(lái)的非單一成分的藥品,。大多數(shù)該類(lèi)產(chǎn)品的組成成分不完全明確，按照化學(xué)藥品的質(zhì)控方式很難控制其質(zhì)量,；并且動(dòng)物來(lái)源,、工藝條件的細(xì)小變化均有可能導(dǎo)致物質(zhì)基礎(chǔ)的變化，而這些質(zhì)量上的變化較難通過(guò)終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)加以控制,，從而可能會(huì)引發(fā)不可預(yù)測(cè)的不良反應(yīng),。另外，部分已上市生化藥的安全性和有效性尚不完全確切,。因此,，對(duì)多組分生化藥注射劑，除考慮與普通化學(xué)藥注射劑相同的問(wèn)題之外,，還應(yīng)結(jié)合其特點(diǎn)進(jìn)行研究,。



 目前已有的多組分生化藥均按化學(xué)藥品管理，技術(shù)要求也基本與化學(xué)藥品一致,，但基于前述原因,，現(xiàn)行化學(xué)藥品的技術(shù)要求并未涵蓋生化藥在控制人畜共患病毒的傳播、終產(chǎn)品的質(zhì)量以及產(chǎn)品的安全性有效性方面的要求,。因此,，在參考生物制品的技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，并結(jié)合生化藥審評(píng)中的實(shí)踐起草了以下針對(duì)多組分生化藥注射劑的技術(shù)要求,。



 按照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定,，新申報(bào)的多組分生化藥（包括注冊(cè)分類(lèi)1和3）均已按照生物制品進(jìn)行管理，故以下技術(shù)要求主要針對(duì)按照化學(xué)藥品管理的注冊(cè)分類(lèi)2,、5和6的多組分生化藥注射劑,。



 一、劑型及規(guī)格的合理性

 劑型的選擇主要考慮藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性,，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應(yīng)性,，此外，還要考慮工業(yè)化生產(chǎn)的可行性等因素,。規(guī)格則是根據(jù)臨床研究確定的用法用量,，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度設(shè)定,，同時(shí)隨著臨床進(jìn)一步的研究結(jié)果進(jìn)行必要的調(diào)整,。

 多組分生化藥注射劑劑型的選擇和規(guī)格的設(shè)定同樣遵循上述原則，基本要求如下：

 1.劑型的合理性

 注射劑多數(shù)為靜脈給藥直接進(jìn)入人體,，其質(zhì)量問(wèn)題將導(dǎo)致嚴(yán)重的安全性后果,，且多組分生化藥物源自生物體，具有生物多樣性和來(lái)源不確定性的特點(diǎn),，其組成與工藝密切相關(guān),，嚴(yán)格意義上，工藝不同將導(dǎo)致藥物的成分或比例不同,，而上述不同難以用檢測(cè)方法檢出,，故無(wú)論從質(zhì)量控制還是無(wú)菌保證方面均較化學(xué)藥品更困難，在開(kāi)發(fā)多組分生化藥注射劑時(shí)更應(yīng)慎重考慮,。

 注射劑通常包括大容量注射劑,、粉針劑及小容量注射劑三種，多組分生化藥注射劑應(yīng)重點(diǎn)考慮無(wú)菌保證和質(zhì)量穩(wěn)定可控等,，在研發(fā)過(guò)程中應(yīng)遵循如下原則：

 （1）如主要成分在水溶液中穩(wěn)定性良好,，同時(shí)可耐受濕熱滅菌，則適于開(kāi)發(fā)成小容量注射劑或大容量注射劑,。其采用的滅菌條件的無(wú)菌保證值應(yīng)在6以上,；對(duì)影響產(chǎn)品安全性的物質(zhì)應(yīng)在規(guī)范的方法學(xué)研究基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的控制。如主要成分在水溶液中穩(wěn)定,，只是不能耐受常規(guī)的濕熱滅菌工藝,，則不宜開(kāi)發(fā)成大容量注射劑；如為臨床必需的治療用藥品,，則可開(kāi)發(fā)成小容量注射劑,，并須采用嚴(yán)格的無(wú)菌生產(chǎn)工藝，其無(wú)菌保證值應(yīng)與粉針劑相當(dāng),。小容量注射劑同樣應(yīng)對(duì)影響產(chǎn)品安全性的物質(zhì)在規(guī)范的方法學(xué)研究基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的控制,。

 （2）如主要成分在水溶液中不穩(wěn)定，則不宜開(kāi)發(fā)成小容量注射劑或大容量注射劑,，可以開(kāi)發(fā)成粉針劑,。粉針劑因不適于終端濕熱滅菌,，其無(wú)菌保證值低于濕熱滅菌，通常為3,。因此認(rèn)為粉針劑的無(wú)菌保證水平不及采用濕熱滅菌的小容量注射劑和大容量注射劑,。粉針劑同樣應(yīng)對(duì)影響產(chǎn)品安全性的物質(zhì)在規(guī)范的方法學(xué)研究基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的控制。

 （3）對(duì)于由其他給藥途徑改為注射劑的品種,，在充分分析開(kāi)發(fā)注射劑必要性的基礎(chǔ)上,，還應(yīng)與現(xiàn)有劑型進(jìn)行安全性、有效性,、質(zhì)量穩(wěn)定可控性方面的比較分析,，尤其要對(duì)影響產(chǎn)品安全性的物質(zhì)，在數(shù)量和種類(lèi)上與原劑型比較是否無(wú)明顯增加,，明確所改劑型的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，并對(duì)改變后的劑型進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)研究,、藥理毒理研究和臨床試驗(yàn),。

 （4）如果改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑,、大容量注射劑互換）,，應(yīng)有支持其變更的充分的試驗(yàn)依據(jù)，證明變更后的劑型在安全,、有效和質(zhì)量穩(wěn)定可控性方面更具優(yōu)勢(shì),。但鑒于多組分生化藥劑型變更后產(chǎn)品的質(zhì)量可能發(fā)生變化，故應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)研究,、藥理毒理研究和臨床試驗(yàn),。

 2.規(guī)格的合理性

 應(yīng)根據(jù)說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的用法用量，從方便臨床用藥,、滿足臨床用藥需要的角度設(shè)定制劑的規(guī)格,。多組分生化藥規(guī)格的設(shè)定，除遵循“化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求”中的一般原則外,，還要重點(diǎn)關(guān)注不同規(guī)格產(chǎn)品中的主要成分的種類(lèi)和比例應(yīng)保持一致,，并盡量以活性成分的量計(jì)算規(guī)格。

 二,、制備工藝研究

 多組分生化藥的組成,、質(zhì)量與原材料和制備工藝密切相關(guān)，同時(shí)生化藥在控制人畜共患病傳播方面有其特殊和嚴(yán)格的要求,，僅靠成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能全面控制此類(lèi)產(chǎn)品的質(zhì)量,，必須要結(jié)合起始原料和工藝過(guò)程的控制才能較有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量，保證質(zhì)量的一致性,。因此起始原料的質(zhì)量要求,、工藝過(guò)程,、原液（或原料藥）的質(zhì)量控制均屬于質(zhì)量控制的一部分，應(yīng)將原材料控制,、工藝過(guò)程控制和原液（或原料藥）的質(zhì)量控制作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一部分納入質(zhì)量控制體系,，以盡可能控制起始原料、制備工藝對(duì)終產(chǎn)品的組成和含量的影響,，實(shí)現(xiàn)全過(guò)程控制,。

 鑒于多組分生化藥注射劑的上述特殊性，其研究工作的總體思路應(yīng)該是：通過(guò)全面的質(zhì)量對(duì)比研究,，從源頭開(kāi)始進(jìn)行全程的嚴(yán)格控制,，以證明并保證申報(bào)的產(chǎn)品與原劑型或被仿制產(chǎn)品（簡(jiǎn)稱(chēng)“已上市相關(guān)品種”，下同）的組成與含量是完全一致且可控的,。

 1.原材料的控制

 （1）動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境的要求

 動(dòng)物的飼養(yǎng)環(huán)境（封閉飼養(yǎng)）對(duì)某些生化藥品的有效組分和含量等可能有較大的影響,；同時(shí)，飼養(yǎng)環(huán)境相對(duì)固定也可能在一定程度上保證動(dòng)物健康狀況的一致性,。因此,，可以考慮參考生物制品的要求進(jìn)行定點(diǎn)飼養(yǎng)。

 （2）動(dòng)物來(lái)源的原材料

 對(duì)于來(lái)源于動(dòng)物器官或組織的多組分生化藥注射劑,，由于原材料來(lái)源復(fù)雜,，動(dòng)物的種屬、健康狀況,、飼養(yǎng)環(huán)境,、年齡、采集時(shí)間,、采集方法等對(duì)其有效成分的含量和比例可能會(huì)產(chǎn)生較大的影響,。因此，需明確動(dòng)物來(lái)源,，且應(yīng)為經(jīng)檢疫合格的健康動(dòng)物,；對(duì)提取所用的動(dòng)物種屬、年齡,、采集部位及方法,、采集后的保存方法與有效期等制訂相應(yīng)的要求；制訂原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn),；根據(jù)動(dòng)物可能攜帶的人畜共患病病原體情況制訂相應(yīng)的檢疫要求,，規(guī)定詳細(xì)的檢疫方法。

 （3）牛源性原材料

 為防止牛海綿狀腦病通過(guò)用藥途徑的傳播,，根據(jù)《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)牛源性及其相關(guān)藥品監(jiān)督管理的公告》（國(guó)藥監(jiān)注〔2002〕238號(hào)）的有關(guān)規(guī)定,，生化藥應(yīng)盡量避免使用牛源性原材料，不得使用取自于高危險(xiǎn)性的牛組織的牛源性材料,，如牛腦,、脊髓,、眼睛、扁桃體,、淋巴結(jié),、腎上腺、回腸,、近端結(jié)腸,、遠(yuǎn)端結(jié)腸、脾臟,、硬腦脊髓膜,、松果體、腦脊液,、垂體,、胎盤(pán)等。

 （4）來(lái)源于人類(lèi)體液的原材料

 對(duì)于來(lái)源于人類(lèi)體液（如尿液等）的多組分生化藥注射劑,，要明確目標(biāo)人群的入選標(biāo)準(zhǔn)（包括健康狀況的檢查標(biāo)準(zhǔn)）,，明確人類(lèi)體液的收集方法和要求，制定嚴(yán)格的質(zhì)控方法和標(biāo)準(zhǔn),，并對(duì)體液中含有的病原微生物進(jìn)行嚴(yán)格控制。

 （5）其它

 由于多組分生化藥的工藝對(duì)質(zhì)量控制的極端重要性,，需要直接從源頭開(kāi)始,，全程對(duì)質(zhì)量與工藝進(jìn)行控制，以保證生化藥制劑的質(zhì)量,。如采用已批準(zhǔn)上市的生化藥原料藥,，則該原料藥也應(yīng)符合本文中所提出的技術(shù)要求，否則,，應(yīng)從源頭開(kāi)始自行生產(chǎn),。基于同樣的原因,，不得采用外購(gòu)的中間體（包括濃縮液等）制備生化藥注射劑,。

 2.提取純化工藝

 生化藥的提取工藝與其組分、組成密切相關(guān),，需注意對(duì)制備工藝進(jìn)行充分的研究,。

 （1）工藝依據(jù)

 對(duì)于按化學(xué)藥品管理的多組分生化藥，如果有相關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)上市,，則需提供提取工藝選擇的詳細(xì)依據(jù),，說(shuō)明申報(bào)工藝與文獻(xiàn)及已上市相關(guān)品種提取工藝的差異及原因。同時(shí),，應(yīng)與已上市的相關(guān)生化藥組分進(jìn)行全面比較和研究,，提供詳細(xì)的研究資料,，以說(shuō)明本品的組分、組成和相關(guān)的生化藥等同或一致,注意對(duì)每一類(lèi)別有效組分和每一類(lèi)有效組分中的各組分進(jìn)行比較,，選擇多種分析方法或手段進(jìn)行研究,。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，闡述制備工藝的合理性,。

 （2）工藝研究和工藝驗(yàn)證

 需對(duì)制備工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究,，包括粉碎、提取,、純化,、病毒滅活、滅菌等各環(huán)節(jié),，明確工藝過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié),、控制方法和工藝參數(shù)，并進(jìn)行充分的驗(yàn)證,，確定重要工藝參數(shù)范圍,。研究中應(yīng)選擇能夠全面反映產(chǎn)品質(zhì)量的指標(biāo)，如活性組分的含量,、活性（活力）,、活性組份的收率等，必要時(shí)應(yīng)通過(guò)與已上市相關(guān)生化藥組分的比較研究確定制備工藝和工藝參數(shù),。

 需對(duì)工藝穩(wěn)定性進(jìn)行研究,，考察在該制備工藝下中間體質(zhì)量的穩(wěn)定情況，包括活性組分的含量,、活性（活力）,、活性組份的收率等，以保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性,。

 （3）中間體的質(zhì)控

 對(duì)提取純化工藝所得的中間體需制訂嚴(yán)格的質(zhì)控方法,，并作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一部分。

 （4）其它

 提取,、純化工藝對(duì)多組分生化藥注射劑的質(zhì)量及安全性具有重要意義,，因此如申請(qǐng)變更工藝，應(yīng)先進(jìn)行全面而詳細(xì)的藥學(xué)研究,，并根據(jù)藥學(xué)研究的結(jié)果考慮進(jìn)行藥理毒理,、臨床研究，以保證工藝變更前后產(chǎn)品的等同或一致,。

 3.制劑處方及制備工藝研究

 多組分生化藥注射劑處方及制劑工藝的研究項(xiàng)目和研究思路總體可以參照常規(guī)化學(xué)藥進(jìn)行,。對(duì)于生化藥物而言，處方及工藝研究的重點(diǎn)在于保證藥物在生產(chǎn),、貯藏,、運(yùn)輸和臨床使用過(guò)程中的物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物活性,。

 （1）制劑處方工藝與穩(wěn)定性

 一般而言，多組分生化注射劑多含肽類(lèi),、蛋白質(zhì),、多糖等物質(zhì)，這類(lèi)物質(zhì)在溶液中或高濕條件下降解或聚合的速度較干燥條件下更快,。研究中應(yīng)詳細(xì)了解外界條件(如pH,、溫度、光照,、氧濃度等)對(duì)生化藥物穩(wěn)定性的影響,，選擇適宜的輔料提高制劑的物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物活性。由于多組分生化注射劑組分復(fù)雜,，處方設(shè)計(jì)中需注意避免藥物和輔料的不良相互作用,，處方篩選除一般研究項(xiàng)目外，還需考察藥物活性的改變,。制劑生產(chǎn)過(guò)程可能會(huì)對(duì)某些生化藥物穩(wěn)定性和制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響,，這些因素包括pH、熱處理環(huán)節(jié),、凍干環(huán)節(jié),、剪切力和壓力等，需注意進(jìn)行詳細(xì)的研究,。此外,，還需對(duì)制劑工藝的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，考察在該工藝下藥品質(zhì)量的穩(wěn)定情況,，包括活性組分的含量、活性（活力）,、產(chǎn)品收率等,。

 總之，這類(lèi)制劑的處方和工藝研究需充分考慮生化藥品的有關(guān)特性,。

 （2）滅菌工藝

 滅菌工藝的選擇和驗(yàn)證研究是多組分生化藥注射劑處方工藝研究的重要內(nèi)容,，研究的基本方法和思路可參照“化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求”進(jìn)行，應(yīng)提供滅菌工藝的詳細(xì)驗(yàn)證資料,。需要注意的是,，由于生化藥的特殊性，需關(guān)注滅菌處理對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量/療效以及產(chǎn)品安全性的影響,。

 （3）輔料

 對(duì)輔料的要求可參照“化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求”進(jìn)行,。

 三、病毒滅活/去除工藝驗(yàn)證

 生化藥的原材料由于來(lái)源于不同的動(dòng)物組織或者體液,，為保持特定/有效成分的生物活性,，通常需要采用比較溫和的生產(chǎn)工藝和提取制備條件,，因而污染的潛在病毒可能未得到有效滅活/去除，給用藥人群帶來(lái)感染的風(fēng)險(xiǎn)性,。因此,，必須確立在生產(chǎn)工藝中包含能夠有效滅活/去除病毒的特定工藝步驟，并驗(yàn)證其滅活/去除病毒的效能,，提供病毒滅活/去除有效性驗(yàn)證資料,。以保證制品的病毒安全性。

 1.來(lái)源動(dòng)物

 應(yīng)保證來(lái)源動(dòng)物的健康符合家畜檢驗(yàn)檢疫的要求,，不攜帶人畜共患性疾病病原體,。對(duì)于監(jiān)測(cè)和檢疫的病原微生物具體種類(lèi)和方法，申報(bào)單位應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)中實(shí)際采用的動(dòng)物種類(lèi),，在調(diào)研病原微生物的性質(zhì)和對(duì)于人類(lèi)的致病性基礎(chǔ)上,，研究確定相關(guān)要求，并提供來(lái)源依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn),。

 2.生物組織原材料

 應(yīng)根據(jù)以上調(diào)研結(jié)果,，采用敏感方法檢測(cè)生物組織原材料中的病原微生物。檢測(cè)結(jié)果應(yīng)排除組織中污染有人畜共患性疾病病原體和能夠感染人類(lèi)細(xì)胞的病毒,。

 3.有效工藝步驟

 包括但不限于以下方法：

 （1）巴斯德消毒法（60℃10小時(shí)）

 （2）低PH孵放法（PH3.8±0.2,，24±1℃，21天）

 （3）干熱滅活法（80℃72小時(shí),，100℃30分鐘）

 （4）有機(jī)溶劑處理法（S/D滅活法,，1%TritonX100＋0.3%TNBP4小時(shí)以上，或者1%Tween80＋0.3%TNBP24℃6小時(shí)以上）

 （5）膜過(guò)濾法（50nm或者20nm納米膜,，如DV50或者DV20）

 以上方法應(yīng)用于具體制品時(shí),，應(yīng)針對(duì)潛在污染病毒的特點(diǎn)進(jìn)行選擇和組合，并結(jié)合品種的實(shí)際工藝條件進(jìn)行驗(yàn)證,。

 生產(chǎn)工藝中至少應(yīng)包含從機(jī)制上可以互補(bǔ)的兩種有效工藝步驟,。如巴斯德消毒法與低PH孵放法，S/D法和干熱法等聯(lián)合步驟,；如采用納米膜過(guò)濾法,，可以將其作為有效工藝步驟之一，但不能單獨(dú)使用,，應(yīng)將其與其他滅活工藝步驟聯(lián)合,，如巴斯德消毒法與膜過(guò)濾法，低PH孵放法與膜過(guò)濾方法等,；如果現(xiàn)有工藝中沒(méi)有特定有效步驟,，或者達(dá)不到有效性基本要求，應(yīng)根據(jù)具體品種的理化特性及中間制品對(duì)于工藝步驟的耐受性，在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下增加有效工藝步驟或者調(diào)整現(xiàn)有步驟的工藝條件,。

 詳細(xì)解釋參見(jiàn)藥監(jiān)局《關(guān)于印發(fā)
<血液制品去除 滅活病毒技術(shù)方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則〉的通知》（國(guó)藥監(jiān)注〔2002〕160號(hào)）,。

4.驗(yàn)證設(shè)計(jì)和分析

 （1）指示病毒的選擇

 指示病毒的選擇應(yīng)根據(jù)具體品種的組織原材料來(lái)源動(dòng)物及其相關(guān)病毒選擇，通常應(yīng)選擇對(duì)于理化因素耐受性強(qiáng)或者病毒粒徑小的有一定代表性的指示病毒,，包括脂包膜和非脂包膜病毒,。但不宜選擇對(duì)于人類(lèi)具有嚴(yán)重致病性、易傳染和播散的烈性病毒,。詳細(xì)解釋參見(jiàn)藥審中心公布的《生物組織提取制品和真核細(xì)胞表達(dá)制品的病毒安全性評(píng)價(jià)技術(shù)審評(píng)一般原則》,。

 （2）驗(yàn)證方法和評(píng)價(jià)

 通常采用與實(shí)際生產(chǎn)工藝最接近（適當(dāng)縮小）的模擬工藝條件以驗(yàn)證滅活/去除病毒的效能,，在未經(jīng)處理的中間品或者原液中加入一定量的感染性活病毒,，經(jīng)過(guò)滅活/去除工藝步驟處理后，計(jì)算病毒感染量下降的程度,，并結(jié)合病毒滅活/去除動(dòng)力學(xué)資料評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝的特定步驟是否確實(shí)有效,，通常以能夠滅活/去除4Log以上病毒濃度量作為有效工藝步驟，工藝滅活/去除的累積病毒量應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)超過(guò)相當(dāng)于一個(gè)劑量的原液中可能含有的潛在污染病毒量（該潛在污染病毒量是指實(shí)際生產(chǎn)中不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)的最壞情況）,。另外,，還應(yīng)評(píng)價(jià)滅活/去除條件對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

 經(jīng)過(guò)驗(yàn)證有效的工藝步驟其工藝參數(shù)（溫度,、時(shí)間,、膜型號(hào)和規(guī)格、滅活劑種類(lèi)和濃度等）和產(chǎn)品驗(yàn)證時(shí)的其它條件（溶液的pH,、離子濃度,、蛋白濃度、保護(hù)劑種類(lèi)和濃度等）在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中不得再改變,，必需維持在驗(yàn)證時(shí)確定的許可范圍內(nèi),。如果超出原限定的范圍，需要重新進(jìn)行驗(yàn)證,。



 四,、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究

 除遵循化學(xué)藥物質(zhì)量研究的有關(guān)指導(dǎo)原則外，多組分生化藥物質(zhì)量研究應(yīng)緊密結(jié)合工藝和生化藥的特點(diǎn),，充分考慮產(chǎn)品安全性，進(jìn)行全面的質(zhì)量研究,。

 1.質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 （1）質(zhì)量研究項(xiàng)目

 質(zhì)量研究一般分為性狀,、鑒別、檢查,、含量測(cè)定或效價(jià)測(cè)定等幾方面,。多組分生化藥物的質(zhì)量研究項(xiàng)目應(yīng)全面，盡量對(duì)各組成成分進(jìn)行定性與定量研究,。

 多組分生化藥物可能包含的組分種類(lèi)較多,，如氨基酸,、微量元素、短肽,、蛋白質(zhì),、酶及輔酶、多糖,、激素,、生長(zhǎng)因子、脂質(zhì),、核酸及其降解產(chǎn)物等,，鑒別項(xiàng)目應(yīng)盡可能對(duì)所含組分進(jìn)行特征性鑒別，如果組成過(guò)于復(fù)雜,，應(yīng)至少明確所含的起藥效的主要成分,。

 檢查項(xiàng)目的設(shè)置隨不同制劑會(huì)有差別。重點(diǎn)關(guān)注安全性指標(biāo)和雜質(zhì),。由于原材料為生物來(lái)源,，成品中含有各種生化物質(zhì)，為保證注射給藥的安全,，一般須進(jìn)行過(guò)敏物質(zhì),、降壓物質(zhì)、異常毒性等檢查,。由于不同動(dòng)物的敏感度不同,，異常毒性試驗(yàn)應(yīng)選取小鼠和豚鼠兩種動(dòng)物進(jìn)行。

 多組分生化藥組成復(fù)雜,，為保證產(chǎn)品質(zhì)量的相對(duì)均一,，應(yīng)研究采用合適的分析方法控制產(chǎn)品的主要成份。例如對(duì)于多肽類(lèi)藥物,，可采用指紋圖譜的方法控制各多肽的種類(lèi)及與主成分的相對(duì)含量,。同時(shí)為保證藥品安全，應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行深入的研究,，保證其類(lèi)別不多于已上市產(chǎn)品,，含量限度不高于已上市產(chǎn)品。例如,，終產(chǎn)品為糖類(lèi),，則一般應(yīng)對(duì)其中含有的脂類(lèi)、蛋白,、核酸等進(jìn)行檢查和控制,。其他的檢查項(xiàng)目需充分考慮到產(chǎn)品的不同特點(diǎn)進(jìn)行，如產(chǎn)品為不同分子量所組成的聚合物，則應(yīng)進(jìn)行分子量及分子量分布檢查,。制備工藝中如使用有機(jī)溶劑，則應(yīng)注意對(duì)有機(jī)溶劑殘留量的檢查,。

 含量測(cè)定應(yīng)涵蓋起藥效的主要組分,。如終產(chǎn)品具有生物活性，則應(yīng)建立起生物活性測(cè)定方法,，測(cè)定指標(biāo)應(yīng)跟藥物的治療作用密切相關(guān),，對(duì)于有多種治療作用的生化藥，應(yīng)建立起不同的生物活性測(cè)定方法,。

 （2）分析方法

 分析方法的選擇和驗(yàn)證可參照化學(xué)藥品及生物制品的有關(guān)指導(dǎo)原則,，重點(diǎn)關(guān)注方法的專(zhuān)屬性、靈敏性,、耐用性,。

 常規(guī)項(xiàng)目通常可采用現(xiàn)行版藥典收載的方法,如pH值,、澄清度與顏色,、干燥失重、水分,、分子量及分布,、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原,、無(wú)菌,、異常毒性、降壓物質(zhì),、不溶性微粒,、重金屬、含量均勻度等,。但由于生化藥組成復(fù)雜,，對(duì)測(cè)定方法可能有干擾，應(yīng)注意藥典方法是否適用,，必要時(shí)進(jìn)行修訂,。

 當(dāng)常規(guī)化學(xué)測(cè)定方法較難建立時(shí)，可使用符合要求的生化測(cè)定方法和技術(shù),，如酶法,、免疫法等。必要時(shí),，還需建立特定的生物測(cè)定方法，用于活性測(cè)定和毒性測(cè)定。

 （3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 由于多組分生化藥物組分復(fù)雜,，必須結(jié)合起始原料和工藝過(guò)程的控制,，才能較有效地控制質(zhì)量，保證質(zhì)量一致性,?？蓞⒄丈镏破分茩z規(guī)程，將起始原料,、中間體,、原液的質(zhì)量要求、以及工藝過(guò)程納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，以盡可能對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面質(zhì)量控制,。

 標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)收入注射劑的常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目，如性狀,、鑒別,、pH值/酸堿度、澄清度與顏色,、干燥失重/水分,、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無(wú)菌,、不溶性微粒,、分子量及分子量分布、裝量,、含量測(cè)定等,。

 涉及到多組分生化藥特性的安全性指標(biāo)應(yīng)訂入標(biāo)準(zhǔn)，如過(guò)敏物質(zhì),、降壓物質(zhì),、異常毒性等。如前所述,，活性測(cè)定是反映產(chǎn)品質(zhì)量的重要內(nèi)容,，有時(shí)比含量測(cè)定更具專(zhuān)屬性，應(yīng)盡量將活性測(cè)定項(xiàng)目訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。為保證申報(bào)品種的物質(zhì)基礎(chǔ)與已上市相關(guān)品種保持一致,，應(yīng)在全面質(zhì)量對(duì)比研究的基礎(chǔ)上，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中訂入雜質(zhì)檢查項(xiàng)目,。

 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所收載的項(xiàng)目限度的確定應(yīng)遵循化學(xué)藥物的一般原則,。

 2.穩(wěn)定性研究

 穩(wěn)定性研究可參照化學(xué)藥品的穩(wěn)定性研究技術(shù)要求，多組分生化藥物注射劑的穩(wěn)定性研究注意以下特點(diǎn),。

 （1）穩(wěn)定性考察指標(biāo)的選擇

 多組分生化藥物注射劑一般采取無(wú)菌操作工藝,，同時(shí)其所含的組分均為動(dòng)物或人體內(nèi)源性物質(zhì),，有可能起到細(xì)菌培養(yǎng)基的作用，因此無(wú)菌和熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素等是必須要考察的指標(biāo),。在放置過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生較為復(fù)雜的降解反應(yīng)或化學(xué)反應(yīng),，因此除了常規(guī)檢查指標(biāo)外，應(yīng)進(jìn)行安全性指標(biāo)如過(guò)敏物質(zhì),、降壓物質(zhì),、異常毒性等考察，以全面反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性,。

 （2）放置條件的選擇

 生化藥物穩(wěn)定性影響因素較多,，尤其是對(duì)溫度較為敏感，因此多數(shù)生化藥物注射劑需要在低溫下保存,。穩(wěn)定性試驗(yàn)中的放置條件需要仔細(xì)設(shè)計(jì),，如加速試驗(yàn)條件的選擇往往需要考察多個(gè)溫度下的穩(wěn)定性，以確定長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件,。

 （3）有效期的確定

 有效期的確定原則同化學(xué)藥物,。但由于部分多組分生化藥物不夠穩(wěn)定，一般以長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定有效期,，而不再根據(jù)加速試驗(yàn)的結(jié)果外推有效期,。



 五、藥理毒理研究

 在已有的藥學(xué)研究能夠證明申報(bào)品種的物質(zhì)基礎(chǔ)與已上市相關(guān)品種完全一致,，且產(chǎn)品中各成分（包括有效成分）明確且可控的前提下,，對(duì)于注冊(cè)分類(lèi)5或6類(lèi)的多組分生化藥注射劑可以借鑒已上市相關(guān)品種的藥理毒理研究信息；而對(duì)于注冊(cè)分類(lèi)2的品種,，還應(yīng)按照法規(guī)的要求進(jìn)行相應(yīng)的藥理毒理研究,。如果藥學(xué)研究不能證明物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性，則應(yīng)按照相應(yīng)的注冊(cè)分類(lèi)要求進(jìn)行申報(bào),。



 六,、臨床研究

 如果已有的藥學(xué)研究能夠證明申報(bào)品種的物質(zhì)基礎(chǔ)與已上市相關(guān)品種完全一致，且產(chǎn)品中各成分（包括有效成分）明確且可控,，則可以按照法規(guī)的相關(guān)要求進(jìn)行驗(yàn)證性或橋接性臨床試驗(yàn),。



 七、說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽撰寫(xiě)

 多組分生化藥的說(shuō)明書(shū)應(yīng)該體現(xiàn)自身產(chǎn)品的特點(diǎn),。說(shuō)明書(shū)的撰寫(xiě)須遵循化學(xué)藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽的一般要求,，并重點(diǎn)關(guān)注以下方面：

 【藥品名稱(chēng)】鑒于本品為多組分，須詳細(xì)說(shuō)明本品的來(lái)源與主要成分,，并闡明起主要藥效作用的成分,。

 【藥理毒理】應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果撰寫(xiě)。

 【適應(yīng)癥】【用法用量】應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)定位和結(jié)果確定適應(yīng)癥的目標(biāo)人群,，不能超出臨床試驗(yàn)的范疇,。

 【不良反應(yīng)】應(yīng)基于臨床試驗(yàn)的結(jié)果,，并兼顧已上市同類(lèi)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容。

 【禁忌】【注意事項(xiàng)】【孕婦及哺乳期婦女用藥】【老年患者用藥】【兒童用藥】【藥物相互作用】可以參考已上市同類(lèi)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容,。同時(shí)檢索有關(guān)文獻(xiàn),，以豐富此部分內(nèi)容。