• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2008]271號
• 【發(fā)布日期】2008-06-03
• 【生效日期】2008-06-03
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準

化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準

(國食藥監(jiān)注[2008]271號)





各省,、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為做好過渡期品種集中審評工作,，按照《過渡期品種集中審評工作方案》和公開,、公平、公正的原則,，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關技術指導原則,，國家局組織制定了《化學藥品技術標準》、《多組分生化藥技術標準》,、《中藥質(zhì)量標準不明確的判定標準及處理原則》,、《含瀕危藥材中藥品種處理原則》和《化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準》。現(xiàn)予印發(fā),，自印發(fā)之日起執(zhí)行,。





 附件：1．化學藥品技術標準?

 2．多組分生化藥技術標準?

 3．中藥質(zhì)量標準不明確的判定標準及處理原則?

 4．含瀕危藥材中藥品種處理原則?

 5．化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○八年六月三日





化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準



 原《藥品注冊管理辦法》第九、十七,、十九和四十七條等,，以及現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》第十三、二十三,、二十四條等均對注冊申報資料真實性有明確規(guī)定,，要求申請人應當提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性,、有效性和質(zhì)量可控性,，并對資料真實性負責。

 在藥品注冊過程中,，藥品注冊監(jiān)督管理部門也應當加強對資料真實性的審查,，以凈化注冊環(huán)境,，維護好遵紀守法申請人的利益，切實保證公眾的用藥安全,。同時,，研究資料和圖譜真實性判定是一個比較復雜的過程，在工作中需認真,、細致,、慎重，注意結合具體試驗方法從多方面著手,，根據(jù)掌握的數(shù)據(jù),、存在真實性疑問的研究內(nèi)容、圖譜的數(shù)量和相似程度進行判定,。



 一,、申報資料內(nèi)容和數(shù)據(jù)雷同，申報資料存在一圖多用,、數(shù)據(jù)造假等問題

 1．不同品種的研究資料,、數(shù)據(jù)相同或雷同

 該項雷同是指同一單位不同品種，或不同單位同一品種/不同品種之間的研究資料的文字,、實驗數(shù)據(jù),、照片/圖譜相同或有較明確證據(jù)的雷同，包括：研究資料中主要試驗數(shù)據(jù)一致,，TLC照片特征明顯,、可以確認相同，研究圖譜雷同（如HPLC圖譜峰形相似可以重疊并有多數(shù)峰或全部峰保留時間相同）等,。



 2．不同申請人申請原料藥的合成工藝路線相同,，且經(jīng)試驗摸索確定的工藝條件相同（只是投料量按比例放大/縮小的）；不同申請人申請制劑的處方工藝類同,，且經(jīng)試驗摸索確定的關鍵工藝參數(shù)完全相同,。



 3．同一品種HPLC/GC圖譜各峰的保留時間、峰面積（和/或峰高）完全一致,，或多個峰中僅個別峰有微小差別,，或TLC照片完全一致，存在一圖多用的問題（包括：同一時間點不同批號樣品,、不同時間點相同批號或不同批號樣品等）,。

 該項問題是指同一品種存在較明確的一圖多用（包括認為修改圖譜和/或數(shù)據(jù)）的證據(jù)。對于TLC照片,，主要通過斑點的形狀,、Rf值、原點和溶劑前沿特征,、薄板邊角特征和薄板斑點外其他區(qū)域顯色情況等綜合判定是否一致,。對于HPLC/GC圖譜,，主要從保留時間、峰面積（和/或峰高）判定,，其中保留時間相同,，多個峰（半數(shù)以上）峰面積和/或峰高一致的情況在實際工作中不可能出現(xiàn)，可以判定系人為修改獲得,。



 4．HPLC/GC圖譜的峰形相似,，各峰的保留時間完全一致或多數(shù)峰的保留時間完全一致，峰面積（峰高）不同或僅有少數(shù)峰的峰面積（峰高）相同（包括：同一時間點不同批號樣品,、不同時間點相同批號或不同批號樣品等）,。

 該種現(xiàn)象在實際工作中也幾乎不可能出現(xiàn)，可依據(jù)圖譜及色譜峰的數(shù)量,、保留時間相同峰的比例等進行判定,。對于同時存在少數(shù)峰的峰面積和/或峰高,，半峰寬,、塔板數(shù)等一致的，是更充分的證據(jù),；對于試驗日期相隔數(shù)日或數(shù)月仍出現(xiàn)上述問題的,，也是較充分的證據(jù)。

 判斷時還應注意：對于HPLC圖譜中容量因子小于3的色譜峰,，出現(xiàn)個別色譜峰保留時間一致的概率可能較高,；對于GC圖譜，色譜峰保留時間一致的概率可能較HPLC圖譜高,；保留時間的有效位數(shù)和保留時間出現(xiàn)一致的概率有關,，較少的有效位數(shù)出現(xiàn)保留時間一致的概率大。

 5．HPLC/GC圖譜的峰形相似,，各峰的峰面積（和/或峰高,、峰寬）完全一致或多數(shù)峰的峰面積（和/或峰高、峰寬）一致,，但各峰的保留時間不同（包括：同一時間點不同批號樣品,、不同時間點相同批號或不同批號樣品等）。

 該項問題主要依據(jù)色譜峰峰面積是否一致進行判定,。此處“多數(shù)峰”可根據(jù)半數(shù)以上色譜峰峰面積一致判定,。



 6．HPLC圖譜中僅顯示一個峰，但多張圖譜保留時間（和峰面積）完全一致（包括：同一時間點不同批號樣品,、不同時間點相同批號或不同批號樣品等）,。

 該項問題主要依據(jù)多張圖譜的單峰的保留時間（和峰面積）是否一致進行判定。對于研究資料中存在大量圖譜的單峰的保留時間（和峰面積）一致,，尤其是試驗跨度較大,、試驗相隔較長時出現(xiàn)上述問題,，均是較充分的證據(jù)。



 7．HPLC色譜圖采集時間與運行時間矛盾,。

 該項問題主要依據(jù)連續(xù)試驗得到的圖譜中的采集時間先于研究資料中方法規(guī)定的時間和圖譜顯示的試驗時間進行判定,，還包括連續(xù)多張HPLC圖譜中運行時間與采樣時間銜接正好吻合的問題。



 8．HPLC色譜圖保留時間與坐標軸標示矛盾,，或數(shù)據(jù)表與圖中保留時間不一致,。



 9．不同申報單位或同一申報單位不同批號樣品的IR、粉末X線衍射,、UV,、核磁共振等圖譜及相關數(shù)據(jù)（UV指波長和吸收度）完全一致。



 10．HPLC色譜圖中各峰保留時間的絕對差值相同或呈規(guī)律性變化,，不符合色譜行為的基本規(guī)律（包括：同一時間點不同批號樣品,、不同時間點相同批號或不同批號樣品等）。

 該項問題主要依據(jù)圖譜之間各峰保留時間的絕對差值規(guī)律性變化進行判定,，比對中需注意圖譜之間的相似性和圖譜中色譜峰數(shù)量,，如色譜峰過少可能會影響判定。



 11．效價測定中,，抑菌圈數(shù)據(jù)相同,；或微生物方法學研究中，試驗組的數(shù)據(jù)相同（包括：不同時間點,、不同批號等）。



 12．特殊安全性試驗,、生物等效性試驗等研究資料中照片,、圖譜相同或雷同（包括：不同時間點、不同批號等）,。

 特殊安全性試驗數(shù)據(jù),、照片相同包括以下六種情況：不同單位同一品種、不同單位不同品種,、同一單位不同品種,、同一單位同一品種不同動物編號、同一單位同一品種同一動物不同部位的安全性試驗的試驗數(shù)據(jù),、照片相同,；生物等效性試驗主要依據(jù)研究數(shù)據(jù)、色譜圖/光譜圖雷同進行判定,。



 13．不同單位注射劑過敏性試驗結果相同（指不同單位的同一品種和同一單位的不同品種動物編號及相對應的試驗數(shù)據(jù)完全一致）,。



 14．其他申報資料圖譜、數(shù)據(jù)造假現(xiàn)象（指申報資料圖譜,、數(shù)據(jù)存在不合常理之處）,。

 主要現(xiàn)象包括：

 （1）多張或多組HPLC/GC圖譜的進樣時間（小時,、分、秒）完全相同,。

 （2）不同HPLC/GC圖譜之間峰形相似,，圖中顯示的峰高接近，數(shù)據(jù)表（分析結果表）中多數(shù)峰的峰面積,、峰高數(shù)據(jù)相近,，但個別峰的峰面積、峰高數(shù)據(jù)相差數(shù)倍以上,。

 （3）HPLC/GC圖譜數(shù)據(jù)表中各峰的峰面積,、峰高加和與數(shù)據(jù)表中顯示的總峰面積、總峰高數(shù)據(jù)不一致,，且相差較大,。

 （4）圖譜信息部分存在明顯有背常理的地方。例如,，進樣時間為“28：18：26”,、日期為“2005-3-71”；一張HPLC圖譜中數(shù)據(jù)采集日期為“Jnn 05,，2005”,，而其它圖譜上日期均為Jun。

 （5）大量HPLC圖譜中所有峰保留時間末位或后2～3位數(shù)呈現(xiàn)特征性,。例如均為“8”或“5”或“2”；或所有色譜峰保留時間末位數(shù)均為0,，3或7,；或同一張色譜圖中多個色譜峰保留時間最后2位數(shù)或最后3位數(shù)一致。

 （6）圖譜的打印時間（或報告時間）早于其進樣時間（或試驗運行時間）,。

 （7）HPLC方法學研究中破壞性試驗在不同破壞試驗條件下得到的圖譜相似,、疊放能夠重合，特別是采用低波長檢測時,，溶劑峰的峰形相似,。（上述問題可結合化合物的穩(wěn)定性、所采用的破壞條件等綜合判斷）



 二,、存在資料/圖譜類似,、或有研究資料造假嫌疑，可作為進一步查證的線索

 1．HPLC/GC圖譜疊放能夠重合,，各峰的峰面積不一致,，少數(shù)峰保留時間相同；TLC照片類似（包括：同一時間點不同批號樣品,、不同時間點相同批號或不同批號樣品等）,。



 2．HPLC色譜圖的保留時間完全一致或多數(shù)峰的保留時間一致,，但峰形不同。



 3．合成工藝,、處方及工藝研究,、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性試驗等資料文字,、撰寫思路和模式雷同,，但研究數(shù)據(jù)不同。



 4．相同保留時間的色譜峰在數(shù)據(jù)表中重復出現(xiàn),，但峰高和峰面積不同,，對于容量因子小于3的色譜峰，出現(xiàn)上述問題的概率增加,，需注意,。



 5．.同一品種不同用途圖譜（不同試驗可以合理共用圖譜除外）的文件名、圖譜和數(shù)據(jù)完全相同（如僅發(fā)現(xiàn)一對可繼續(xù)查證）,。



 6．色譜圖數(shù)據(jù)表中個別峰保留時間位數(shù)與多數(shù)峰不一致等,。