• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2005]493號
• 【發(fā)布日期】2005-10-14
• 【生效日期】2005-10-14
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則

生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則

(國食藥監(jiān)注[2005]493號)





各省,、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為規(guī)范疫苗研發(fā)行為,，指導(dǎo)疫苗研究單位科學地開展研究工作,，根據(jù)《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》及《藥品注冊管理辦法》,，我局組織制定了《預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》、《聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《多肽疫苗生產(chǎn)及質(zhì)控技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《結(jié)合疫苗質(zhì)量控制和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《預(yù)防用疫苗臨床試驗不良反應(yīng)分級標準指導(dǎo)原則》等6個技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)印發(fā)給你們,，并請轉(zhuǎn)發(fā)轄區(qū)內(nèi)各有關(guān)單位,。



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○五年十月十四日





生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則



 前 言



 本指導(dǎo)原則適用于已經(jīng)取得生產(chǎn)文號的生物制品生產(chǎn)過程等發(fā)生變更的管理技術(shù)指導(dǎo)原則，所指生物制品生產(chǎn)過程變更是指生產(chǎn)者對已獲國家藥品管理當局批準的生產(chǎn)全過程中的任何過程所進行的任何變動。包括從開始生產(chǎn)至終產(chǎn)品的全過程,，及與生產(chǎn)相配套的輔助設(shè)施,。其中包括原液制備，半成品配制及成品分裝等,；變更后需重新申報按新藥管理的或重新申請生產(chǎn)文號的不包括在此范圍之內(nèi),。



 本指導(dǎo)原則首先以國家頒布的相關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，并應(yīng)符合國家的相關(guān)要求,，如國家現(xiàn)行GMP規(guī)范要求,。



 一、原則

 （一）任何生產(chǎn)過程的改動都是以提高產(chǎn)品的安全性和有效性為基本出發(fā)點,，在提高或至少不改變最初國家批準產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)上進行相關(guān)改進,。

 （二）擬進行生產(chǎn)過程變更的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向SFDA提出申請，并遞交相關(guān)方案和資料,，提供證明資料,，說明該變更不引起產(chǎn)品質(zhì)量的內(nèi)在變化，由SFDA組織專家進行審查并確定變更的類型及應(yīng)遞交的相關(guān)材料,。



 二,、概述

 （一）生產(chǎn)過程變更：根據(jù)其對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響，一般分為以下3種情況,。

 1,、變更引起產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量發(fā)生改變的，需要按新藥申報程序進行申報為I類,，請參考《藥品注冊管理辦法》附件4藥品補充申請注冊事項及申報資料要求,；

 2、變更可能對產(chǎn)品的安全和有效性有影響的為II 類,，需報SFDA審批,；

 3、一般不影響產(chǎn)品安全性和有效性的為III 類,，需報SFDA備案,。詳見下表。



 生產(chǎn)變更分類表



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 生產(chǎn)變更內(nèi)容 類 型

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一,、主要原輔材料

 原料或起始原材料 I

 培養(yǎng)基或其主要成份 II

 關(guān)鍵原輔料的來源 II

 牛血清及胰酶等 II

二,、菌毒種庫及細胞庫

 原始種子庫 I

 主代種子庫 II

 工作種子庫 III

三、生產(chǎn)工藝

 減少或增加工藝步驟 II

 病毒滅活方法變更 I

 培養(yǎng)時間變更 II

 分離,、純化方法變更 II

 參數(shù)變更 II

 緩沖液 III

 生產(chǎn)規(guī)模改變 II

四,、配制

 防腐劑 II

 佐劑（新佐劑除外） II

 賦型劑 II

 穩(wěn)定劑 II

 稀釋劑（新稀釋劑除外） III

五、成品

 檢定方法 I

 質(zhì)量標準 I

六,、主要生產(chǎn)設(shè)備（如消毒,、凍干、分裝、發(fā)酵罐血液制品生產(chǎn) I

 用離心機,、壓濾機）

 一般生產(chǎn)設(shè)備 II

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 （二）生產(chǎn)過程變更均應(yīng)進行相關(guān)的技術(shù)評價,，并應(yīng)進行驗證。

 1．原材料或起始原材料

 * 變更理由說明,；

 * 變更后產(chǎn)品有效成分生物學改變情況的研究數(shù)據(jù)；

 * 變更前,、后的有效成分情況的改變,、質(zhì)量標準異同及質(zhì)量檢定報告；

 * 至少連續(xù)3批中間產(chǎn)品,、原液,、成品的質(zhì)量分析報告及質(zhì)量標準的修訂；

 * 生產(chǎn)過程中有效成分檢測及穩(wěn)定性的數(shù)據(jù),。



 2．培養(yǎng)基主要成份

 * 變更前,、后的培養(yǎng)基成份改變情況、檢測方法及質(zhì)量標準和檢定報告,；

 * 培養(yǎng)基成份改變對產(chǎn)品有效成分生物學影響的技術(shù)數(shù)據(jù)和驗證資料,；

 * 非BSE牛源地的證明材料。



 3．菌毒種,、細胞株主代種子庫

 * 種子庫制備,、分析、檢定資料,；

 * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料,，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品、成品的分析,、生物學檢測,；

 * 應(yīng)進行必要的安全、有效性研究,，包括臨床試驗,。



 4．生產(chǎn)工藝部分變更，如增加,、減少分離步驟或由精制改為柱層析

 * 變更原因說明,；

 * 工藝驗證資料；

 * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料,，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析,、生物學檢測；

 * 兩種工藝條件下產(chǎn)品主要有效成分生物有效性和質(zhì)量的比較及穩(wěn)定性研究,；

 * 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況,，進行必要的安全、有效性研究，必要時進行臨床試驗,。



 5．病毒滅活方法變更

 * 變更原因說明,；

 * 病毒滅活驗證資料；

 * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料,，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析,、生物學檢測；

 * 根據(jù)情況進行適當?shù)呐R床試驗,。



 6．培養(yǎng)時間改變

 * 變更原因說明,；

 * 培養(yǎng)時間的優(yōu)化研究資料；

 * 變更前,、后主要有效成分生物學變化的研究,；

 * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品,、原液及終產(chǎn)品的分析,、檢測及穩(wěn)定性研究資料；

 * 根據(jù)情況進行適當?shù)呐R床試驗,。



 7．分離,、純化方法的變更

 * 變更說明；

 * 驗證資料,；

 * 變更前,、后主要有效成分生物學變化的研究；

 * 變更前,、后連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料,，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析,、檢測及穩(wěn)定性研究資料,；

 * 應(yīng)進行適當?shù)呐R床試驗。



 8．緩沖液,、參數(shù)改變,；

 * 變更原因及變更前后緩沖液組成對比；

 * 變更前后主要有效成分生物學變化數(shù)據(jù)資料,；

 * 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料,，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學檢測及穩(wěn)定性研究資料,；

 * 應(yīng)進行適當?shù)呐R床試驗,。



 9．生產(chǎn)規(guī)模改變（單批10倍以上規(guī)模）

 * 關(guān)鍵設(shè)備、工藝變更后的驗證資料,；

 * 兩種生產(chǎn)規(guī)模連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料,，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析,、生物學檢測的對比數(shù)據(jù)；

 * 新規(guī)模條件下產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性研究,；

 * 根據(jù)情況進行適當?shù)呐R床試驗,。



 10．主要生產(chǎn)設(shè)備的變更（如消毒、凍干,、分裝,、發(fā)酵罐、血液制品生產(chǎn)用離心機,、壓濾機）

 * 變更原因說明,；

 * 變更后的設(shè)備和工藝驗證資料；

 * 變更前,、后主要技術(shù)參數(shù)的對比，及變更后的關(guān)鍵指標檢測,；

 * 變更前,、后連續(xù)3批產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量分析資料；

 * 必要時進行穩(wěn)定性研究,；



 11．防腐劑,、佐劑、輔料,；

 * 變更原因說明,；

 * 變更后防腐劑、佐劑,、輔料的配制方法及質(zhì)量標準,；

 * 變更前、后產(chǎn)品主要有效成分生物有效性的對比研究資料,；

 * 變更后產(chǎn)品的質(zhì)量標準,；

 * 穩(wěn)定性研究；

 * 必要時進行適當?shù)呐R床試驗,。