• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2006]444號
• 【發(fā)布日期】2006-08-29
• 【生效日期】2006-08-29
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

化學(xué)藥物申報資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則--藥理毒理研究資料綜述

化學(xué)藥物申報資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則--藥理毒理研究資料綜述

(國食藥監(jiān)注[2006]444號)





各省,、自治區(qū),、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)藥物研發(fā)工作，保證藥物研發(fā)質(zhì)量,，國家局組織制定了《化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價,、立題目的與依據(jù)、藥學(xué)研究資料綜述》,、《化學(xué)藥物申報資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述,、臨床試驗資料綜述》和《已有國家標準化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等6個研究技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)印發(fā)你們,，請參照執(zhí)行,。





 附件：1．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價

 2．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――立題目的與依據(jù)

 3．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥學(xué)研究資料綜述

 4．化學(xué)藥物申報資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述

 5．化學(xué)藥物申報資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗資料綜述

 6．已有國家標準化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○六年八月二十九日





化學(xué)藥物申報資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述



 一、概述



 本指導(dǎo)原則是“化學(xué)藥物申報資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則”中的一部分,，內(nèi)容為對新藥注冊申報資料中藥理毒理研究資料綜述（《藥品注冊管理辦法》附件二申報資料項目16）撰寫格式與內(nèi)容的要求。



 本指導(dǎo)原則旨在通過規(guī)范藥理毒理研究資料綜述的撰寫,，引導(dǎo)注冊申請人重視藥理毒理研究與立題依據(jù)的關(guān)系,；藥理毒理研究中藥效學(xué)、藥代/毒代動力學(xué),、毒理學(xué)之間的關(guān)聯(lián)性,；藥理毒理研究與藥學(xué)、臨床試驗之間的關(guān)聯(lián)性,。通過對藥物有效性和安全性的綜合評價,，引導(dǎo)申請人在藥物研發(fā)過程中樹立綜合分析和評價的理念，提高藥理毒理申報資料的質(zhì)量,，規(guī)范藥理毒理研究,，進而提高注冊效率。



 不同注冊分類藥物的藥理毒理研究資料綜述的撰寫,，可根據(jù)法規(guī)要求,、藥物特點和注冊階段等，在本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上有所側(cè)重和取舍,。



 藥理毒理研究資料綜述的內(nèi)容分為前言,、藥理毒理研究總結(jié)、對研究的分析和評價、參考資料四部分,。



 二,、資料格式與內(nèi)容



 （一）前言



 前言部分主要介紹與藥理毒理研究和評價相關(guān)的藥物開發(fā)背景，一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：



 ●藥物活性成分的名稱（包括中文名和英文名）,、結(jié)構(gòu)類型或特點,。



 ●明確藥物臨床擬用適應(yīng)癥。簡述與藥物相關(guān)的疾病發(fā)病機制,、臨床癥狀,、病程、轉(zhuǎn)歸等,，以及現(xiàn)有同類藥物的臨床使用概況,。



 ●藥物可能的作用機制。



 ●簡述藥物本身或同類藥物在國內(nèi)外的研究開發(fā)進展,，以及在非臨床試驗和臨床使用中出現(xiàn)的主要有效性和安全性問題,。



 ●明確提出立題依據(jù)。



 ●藥物的劑型,、規(guī)格,。申請臨床試驗的藥物應(yīng)簡述初擬的臨床方案以及與國內(nèi)外已上市同品種情況的比較。



 ●藥物的注冊申請人,，注冊目的,，注冊分類及需要特別強調(diào)的問題。



 （二）藥理毒理研究總結(jié)



 本部分是對支持注冊申請的藥理毒理研究和文獻資料的總結(jié),。注冊申請人應(yīng)按藥效學(xué),、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)的順序，依次總結(jié)各項試驗和／或文獻資料的試驗方案和主要結(jié)果,。



 1,、藥效學(xué)試驗及文獻資料



 注冊申請人應(yīng)按照先體外研究、后體內(nèi)研究的順序簡要總結(jié)主要藥效學(xué),、作用機制研究及文獻資料,。體外試驗應(yīng)簡述試驗方法、藥物濃度和主要試驗結(jié)果,。體內(nèi)試驗應(yīng)簡述動物模型,、給藥方案（包括劑量、途徑,、頻率,、期限等）以及主要試驗結(jié)果。



 注冊申請人應(yīng)同時以表格的形式（見表1）,，總結(jié)藥效學(xué)試驗及文獻資料的主要結(jié)果,。



 表1.藥效學(xué)試驗及文獻資料總結(jié)



 研究項目 試驗系統(tǒng) 劑型或溶媒 劑量/濃度 給藥途徑 給藥期限和頻率 主要研究結(jié)果



 XX



 XX



 XX



 申請臨床試驗時，對于已有國內(nèi)外臨床試驗數(shù)據(jù)的藥物，還應(yīng)同時簡述臨床試驗的有效性結(jié)果,。



 2,、藥代動力學(xué)試驗及文獻資料



 藥代動力學(xué)試驗及文獻資料的總結(jié)應(yīng)包括：經(jīng)確證的生物樣品分析方法、受試物的劑型或溶媒,、試驗動物的種屬品系,、給藥方案和試驗結(jié)果。試驗結(jié)果一般包括以下內(nèi)容：



 ● 吸收速度（達峰時間和峰濃度）和程度（藥時曲線下面積和生物利用度）,、吸收與劑量的關(guān)系,。



 ● 組織分布、血漿蛋白結(jié)合率和分布容積,。



 ● 代謝途徑,、主要代謝產(chǎn)物、與代謝相關(guān)的酶,。



 ● 排泄的途徑和程度,、清除率、半衰期,，物料平衡,。



 ● 藥代動力學(xué)基礎(chǔ)上的藥物相互作用。



 注冊申請人應(yīng)同時提供藥物濃度-時間曲線,，以表格的形式列出主要藥代動力學(xué)參數(shù),，以表格或圖形的形式表示藥物的組織分布。



 申請臨床試驗時,，對于已有國內(nèi)外臨床試驗數(shù)據(jù)的藥物,，還應(yīng)同時簡述臨床藥代動力學(xué)研究結(jié)果。



 3,、毒理學(xué)試驗及文獻資料



 注冊申請人應(yīng)按以下順序依次對毒理學(xué)試驗及文獻資料進行總結(jié)：



 ●一般藥理學(xué)（安全性藥理學(xué)）試驗及文獻資料



 ●急性毒性試驗及文獻資料



 ●長期毒性（必要時包括毒代動力學(xué)）試驗及文獻資料



 ●過敏性（局部、全身和光敏毒性）,、溶血性和局部（血管,、皮膚、黏膜,、肌肉等）刺激性等主要與局部,、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料



 ●復(fù)方制劑中多種成分毒性相互影響的試驗資料及文獻資料



 ●致突變試驗及文獻資料



 ●生殖毒性試驗及文獻資料



 ●致癌試驗及文獻資料



 ●依賴性試驗及文獻資料



 體外試驗總結(jié)應(yīng)包括試驗方法、藥物濃度和主要試驗結(jié)果,。體內(nèi)試驗總結(jié)應(yīng)包括試驗動物的種屬品系,、給藥方案，及主要試驗結(jié)果,。



 同時,，應(yīng)按照前述順序?qū)Χ纠韺W(xué)試驗或文獻資料結(jié)果按表2 格式進行總結(jié)。



 表2.毒理學(xué)試驗及文獻資料總結(jié)



 研究



 項目 試驗系統(tǒng) 劑型或



 溶媒 給藥



 途徑 劑量/濃度 給藥期限和頻率 主要研究結(jié)果



 一般藥理學(xué)試驗



 急性毒性試驗



 注：表中研究項目并不是完全固定的，注冊申請人應(yīng)根據(jù)法規(guī)要求和品種特點適當調(diào)整,。



 申請臨床試驗時,，對于已有國內(nèi)外臨床試驗數(shù)據(jù)的藥物，還應(yīng)同時簡述臨床試驗的安全性結(jié)果,。



 （三）對藥理毒理研究的綜合分析和評價



 本部分是在總結(jié)研究內(nèi)容和結(jié)果的基礎(chǔ)上,，對研究項目選擇、試驗設(shè)計,、試驗方法和結(jié)果進行系統(tǒng),、客觀的分析和評價。重點評價試驗方法的適用性,、試驗設(shè)計的合理性,、藥理毒理研究結(jié)果間的關(guān)聯(lián)性、藥理毒理研究結(jié)果與藥學(xué)和臨床之間的關(guān)聯(lián)性,，進而結(jié)合立題依據(jù)權(quán)衡藥物與現(xiàn)有臨床藥物相比的潛在效益/風險,，判斷藥物能否進入臨床試驗或生產(chǎn)上市，并為其臨床試驗或臨床應(yīng)用提供信息,。



 本部分內(nèi)容不是對各部分藥理毒理研究結(jié)果的復(fù)述,，不應(yīng)將各部分資料的詳細摘要簡單組合，而應(yīng)充分體現(xiàn)注冊申請人對所申請藥物的綜合認識,。



 1,、研究項目選擇的依據(jù)



 由于藥物特點、注冊階段等不同,，注冊申請人提交的藥理毒理研究項目不一定與法規(guī)要求完全吻合,。此時，注冊申請人應(yīng)從立題依據(jù),、藥物臨床適應(yīng)癥,、臨床試驗方案、用藥人群等方面提供依據(jù),，說明申報資料中研究項目選擇的合理性,。



 2、藥物的有效性



 2.1 對試驗設(shè)計和方法的評價



 注冊申請人應(yīng)對各項試驗方法（試驗?zāi)Ｐ?、主要檢測指標和分析方法等）的適用性和可靠性進行評價,，闡明是否存在影響試驗結(jié)果的因素。同時結(jié)合藥物特點和立題依據(jù)等評價試驗設(shè)計的合理性,。



 2.2 對結(jié)果的分析和評價



 注冊申請人應(yīng)分析藥物的藥效特點（起效和維持時間,、作用強度、量效關(guān)系,、有效劑量等）及可能的作用靶點和機制,。根據(jù)有效性試驗結(jié)果和相關(guān)臨床資料,，預(yù)測藥物在臨床上的有效性，并結(jié)合立題依據(jù)評價其與現(xiàn)有藥物相比在有效性方面的潛在優(yōu)勢和不足,。



 在分析和評價的過程中,，一般應(yīng)關(guān)注以下問題：



 ●藥物的理化性質(zhì)、化學(xué)組成和雜質(zhì)等藥學(xué)方面的差異可能影響藥理毒理研究的結(jié)果,。注冊申請人應(yīng)對非臨床有效性研究用受試物,、臨床試驗用藥物和上市藥品藥學(xué)方面的差異進行比較，并評價上述差異可能對藥物非臨床和臨床有效性帶來的影響,。



 ●注冊申請人應(yīng)分析不同藥效學(xué)試驗或文獻資料之間,、藥效學(xué)與藥代動力學(xué)試驗或文獻資料之間的關(guān)系，以助于解釋藥效學(xué)試驗結(jié)果或闡明藥物的有效性特點,。



 ●在某些情況下,，不同試驗或文獻資料結(jié)果并不完全一致，此時注冊申請人應(yīng)闡明不同試驗或文獻資料結(jié)果之間的差異,，并分析產(chǎn)生差異的原因及其對藥物有效性評價的影響,。



 ●對于申請臨床試驗的藥物，注冊申請人應(yīng)評價藥效學(xué)研究結(jié)果對臨床有效性的預(yù)測作用,，以及與國內(nèi)外相同/同類藥物臨床有效性之間的相關(guān)性,。對于申請生產(chǎn)上市的藥物，申請人還應(yīng)對在臨床試驗期間獲得的非臨床有效性研究結(jié)果進行評價,。



 3,、藥物的安全性



 3.1 對試驗設(shè)計和過程的評價



 注冊申請人應(yīng)說明毒理學(xué)試驗是否執(zhí)行《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》。對于沒有執(zhí)行《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》的部分試驗,，應(yīng)解釋原因,，說明是否對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響。同時結(jié)合藥物特點和立題依據(jù)等評價試驗設(shè)計的合理性,。



 3.2 對結(jié)果的分析和評價



 注冊申請人應(yīng)綜合分析藥物在試驗動物中的毒性靶器官或靶組織,，毒性反應(yīng)的性質(zhì)、程度,、動態(tài)變化和可恢復(fù)性,，并確定無毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）；預(yù)測藥物在臨床上可能的毒性靶器官或靶組織,，毒性反應(yīng)的性質(zhì)、程度,、可恢復(fù)性,、動態(tài)變化、監(jiān)測指標,，以及安全范圍等,。并結(jié)合立題依據(jù)預(yù)測其與現(xiàn)有藥物相比在安全性方面的潛在優(yōu)勢和不足,。



 在分析和評價過程中應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容：



 ●注冊申請人應(yīng)對藥理毒理研究用受試物、臨床試驗用藥物和上市藥品在理化性質(zhì),、化學(xué)組成和雜質(zhì)等藥學(xué)方面的差異進行比較,，評價這些差異可能對藥物非臨床和臨床安全性帶來的影響。



 ●注冊申請人應(yīng)分析不同毒理學(xué)試驗或文獻資料之間,，毒理學(xué)和藥效學(xué),、藥代/毒代動力學(xué)（暴露量和/或組織分布等）試驗或文獻資料結(jié)果之間的關(guān)系，以助于解釋毒理學(xué)研究結(jié)果或闡明藥物的安全性特點,。



 ●在某些情況下,，不同試驗或文獻資料結(jié)果并不完全一致，此時注冊申請人應(yīng)闡明不同試驗或文獻資料結(jié)果之間的差異,，并分析產(chǎn)生差異的原因及其對藥物安全性評價的影響,。



 ●對于申請臨床試驗的藥物，注冊申請人應(yīng)根據(jù)毒理學(xué)研究結(jié)果,，預(yù)測其臨床安全性,，并評價其與相同/同類藥物臨床用藥安全性之間的相關(guān)性。對于申請上市的藥物,，申請人還應(yīng)評價在臨床試驗期間獲得的非臨床安全性研究結(jié)果,。



 4、綜合評價



 注冊申請人應(yīng)結(jié)合藥物的藥學(xué)特點,、推薦的臨床適應(yīng)癥和用藥人群,，根據(jù)非臨床研究或已有的臨床試驗信息，總結(jié)藥物在臨床試驗或臨床使用中可能的有效性和安全性特點,，評價立題的合理性,。結(jié)合已有藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀，權(quán)衡藥物在臨床上的潛在效益/風險,，判斷藥物能否進入臨床試驗或生產(chǎn)上市,。



 注冊申請人應(yīng)根據(jù)藥物特點和已有藥理毒理信息等推薦臨床適應(yīng)癥，為臨床試驗方案（如用藥劑量,、用藥途徑,、用藥頻率和期限等）提供相關(guān)信息，提示藥物在臨床上可能出現(xiàn)的安全性問題及需重點監(jiān)測的指標,，必要時限定臨床試驗受試人群或上市后臨床使用人群,。



 申請生產(chǎn)上市時，注冊申請人應(yīng)關(guān)注藥理毒理研究和臨床試驗結(jié)果之間的相關(guān)性,；按相關(guān)指導(dǎo)原則的要求,，提供撰寫說明書所需的非臨床有效性和安全性信息。



 （四）參考資料



 藥理毒理研究資料綜述中引用申報資料數(shù)據(jù)和參考文獻處均應(yīng)注明,。引用申報資料數(shù)據(jù)者,，應(yīng)在正文引用處注明申報資料項目名稱和對應(yīng)頁碼,；引用參考文獻者，應(yīng)在“參考資料”部分按引用順序列出參考文獻目錄,。



 三,、參考文獻



 1、U.S. Department of Health and Human Services & Food and Drug Administration：Guidance for Reviewers：Pharmacology/Toxicology Review Format. May, 2001.



 2,、ICH/M4S: The CTD － Safety. August, 2001.



 四,、著者



 《化學(xué)藥物申報資料撰寫的格式和內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組