• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號(hào)】國食藥監(jiān)注[2007]213號(hào)
• 【發(fā)布日期】2007-04-15
• 【生效日期】2007-04-15
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則--臨床試驗(yàn)資料綜述

中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則--臨床試驗(yàn)資料綜述

(國食藥監(jiān)注[2007]213號(hào))





各省,、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為規(guī)范和指導(dǎo)中藥,、天然藥物研究工作,，保證研發(fā)質(zhì)量,，國家局組織制定了《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)》,、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥學(xué)研究資料綜述》,、《中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述》、《中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗(yàn)資料綜述》,，現(xiàn)予印發(fā)，請參照執(zhí)行,。



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○七年四月十五日





中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗(yàn)資料綜述



 目 錄



 一、概述

 二,、撰寫格式和內(nèi)容

 （一）申請臨床試驗(yàn)

 1．主要研究內(nèi)容總結(jié)

 2．分析與評(píng)價(jià)

 （二）申請生產(chǎn)

 1．主要研究內(nèi)容總結(jié)

 2．分析與評(píng)價(jià)

 三,、參考文獻(xiàn)

 四、著者





 中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則

 ――臨床試驗(yàn)資料綜述



 一,、概述

 本指導(dǎo)原則是根據(jù)《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)要求，結(jié)合我國中藥,、天然藥物研發(fā)的實(shí)際情況而制訂,。

 本指導(dǎo)原則旨在通過對中藥、天然藥物臨床試驗(yàn)資料綜述的格式和內(nèi)容等方面的要求,，進(jìn)一步規(guī)范申報(bào)資料,，并加強(qiáng)藥品注冊申請人對新藥研發(fā)臨床研究過程及結(jié)果的分析和自我評(píng)價(jià)。

 本指導(dǎo)原則提供了不同注冊申請中可能涉及的內(nèi)容,，但并不一定完全適用于任何一種類別的注冊申請,，注冊申請人可以按照不同注冊申請類別的要求，結(jié)合所申報(bào)品種的具體特點(diǎn),，有針對性地進(jìn)行取舍,，把握重點(diǎn)，合理確定各自所需要提供的資料和臨床研究內(nèi)容,在此基礎(chǔ)上,，科學(xué),、客觀、規(guī)范地撰寫臨床試驗(yàn)資料綜述,。應(yīng)力求文字簡煉,，邏輯合理，重點(diǎn)突出,。

 臨床試驗(yàn)資料綜述應(yīng)包括“主要研究內(nèi)容”,、“分析與評(píng)價(jià)”兩部分,。

 本指導(dǎo)原則按照申請臨床試驗(yàn)、申請生產(chǎn)兩種情況分別進(jìn)行闡述,。



 二,、撰寫格式和內(nèi)容

 （一）申請臨床試驗(yàn)

 本部分內(nèi)容為支持進(jìn)入臨床試驗(yàn)的所有與臨床有關(guān)的理論與試驗(yàn)研究資料的簡要介紹。應(yīng)注意圍繞適應(yīng)病癥,，對處方合理性,、創(chuàng)新性及臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、可行性進(jìn)行簡明扼要的論述,。

 1．主要研究內(nèi)容總結(jié)

 1．1．命名依據(jù)

 簡述藥品命名依據(jù),。



 1．2．立題目的與依據(jù)

 簡述擬選擇適應(yīng)病癥的病因、病機(jī),、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題,；如涉及西醫(yī)疾病，還應(yīng)簡述現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對發(fā)病原因,、發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)以及治療現(xiàn)狀及存在的主要問題,。簡述與國內(nèi)外已上市同類品種比較，申請注冊藥物的特點(diǎn)和擬臨床定位,。

 簡述處方來源,、應(yīng)用、篩選或演變過程,，說明處方合理性依據(jù),。如按照中醫(yī)理論組方，應(yīng)簡述處方中君,、臣,、佐、使及各自功用,。如處方中含有毒性藥材及十八反,、十九畏等配伍禁忌，應(yīng)明確,。如有相關(guān)的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),，還應(yīng)簡述原臨床適應(yīng)病癥、用法,、用量,、療程、療效特點(diǎn),、安全性情況,。

 如為改變給藥途徑、改變劑型的品種,，則只需簡要說明擬選擇新的劑型或新的給藥途徑的合理性依據(jù),，并比較二者功能主治,、日用原料藥量是否一致。



 1．3．臨床試驗(yàn)計(jì)劃與方案

 臨床試驗(yàn)計(jì)劃應(yīng)反映臨床試驗(yàn)的整體思路及實(shí)施方法,。藥物臨床試驗(yàn)是一個(gè)有邏輯,、有步驟的過程，早期試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用于指導(dǎo)后期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),。本資料應(yīng)明確擬進(jìn)行的臨床試驗(yàn)各期的試驗(yàn)?zāi)康?，概述試?yàn)方案要點(diǎn)，以反映臨床試驗(yàn)的整體思路,。以下提供了Ⅰ期人體耐受性試驗(yàn)和Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案綜述格式和內(nèi)容撰寫要求，如需進(jìn)行Ⅰ期人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),，試驗(yàn)方案綜述格式和內(nèi)容可參照本指導(dǎo)原則撰寫,。



 1．3．1 Ⅰ期人體耐受性試驗(yàn)方案要點(diǎn)

 簡述試驗(yàn)?zāi)康模茉囌哌x擇,，主要試驗(yàn)方法,，明確單次給藥初始劑量、最大劑量,、劑量梯度及確定依據(jù),，多次給藥組組別設(shè)置、劑量,、給藥方法,、給藥時(shí)間確定的原則和方法，說明終止指標(biāo),、觀測指標(biāo),、觀測時(shí)點(diǎn)，預(yù)計(jì)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),。



 1．3．2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案要點(diǎn)

 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)具體內(nèi)容撰寫,。如存在多個(gè)適應(yīng)病癥，應(yīng)分別撰寫,；對于同一適應(yīng)病癥,，如存在針對不同試驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)計(jì)的多個(gè)試驗(yàn)，也應(yīng)分別撰寫,。

 簡述試驗(yàn)?zāi)康?，納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵內(nèi)容，診斷標(biāo)準(zhǔn)出處或依據(jù),，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法（例如假設(shè)檢驗(yàn)類別,、隨機(jī)化方法、盲法水平,、樣本含量確定方法,、對照藥物及選擇依據(jù),、進(jìn)行劑量研究應(yīng)說明不同劑量設(shè)置依據(jù)等），數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的原則,，試驗(yàn)藥物和對照藥物的給藥途徑,、劑量、給藥次數(shù),、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定,，明確是否進(jìn)行隨訪及相關(guān)規(guī)定，明確主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo),，安全性指標(biāo),，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，療效評(píng)價(jià)方法及依據(jù),。



 2．分析與評(píng)價(jià)

 以處方和適應(yīng)病癥為關(guān)注重點(diǎn),，從立題目的、立題依據(jù),、臨床試驗(yàn)方案的合理性和可行性等方面對申請注冊藥物進(jìn)行客觀的綜合分析與評(píng)價(jià),。應(yīng)特別關(guān)注與已上市用于相同適應(yīng)病癥的品種比較，本品的臨床定位,、優(yōu)點(diǎn),、特點(diǎn)及開發(fā)意義和價(jià)值。注意處方組成與擬選擇適應(yīng)病癥病因,、病機(jī),、治法之間的對應(yīng)關(guān)系。所述結(jié)論應(yīng)來源于文獻(xiàn)資料和前期已有的研究結(jié)果,，應(yīng)具體,、客觀、具有邏輯性,。關(guān)注臨床試驗(yàn)方案的科學(xué)性,，是否參考了藥學(xué)、藥效學(xué),、毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果及先期臨床研究結(jié)果,，是否符合法規(guī)要求。



 （二）申請生產(chǎn)

 本部分內(nèi)容為支持新藥生產(chǎn)上市的所有臨床試驗(yàn)資料的概要式總結(jié),。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)作為重點(diǎn)內(nèi)容,。需要提供臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)過程,、試驗(yàn)結(jié)果的重要內(nèi)容,，還需在此基礎(chǔ)上，對受試藥物的療效和安全性以及風(fēng)險(xiǎn)和受益之間的關(guān)系做出評(píng)價(jià),。



 臨床試驗(yàn)一覽表

試驗(yàn)編號(hào)

 試驗(yàn)?zāi)康?
 設(shè)盲水平

 對照情況

 療程

 主要指標(biāo)

 完成例數(shù)

（試驗(yàn)組/對照組）



試驗(yàn)一

試驗(yàn)二

試驗(yàn)三

．．．．．．



















 1．主要研究內(nèi)容總結(jié)

 1．1．Ⅰ期臨床試驗(yàn)概要

 1．1．1 人體耐受性試驗(yàn)概要

 簡述受試者選擇標(biāo)準(zhǔn),。

 簡述試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,、試驗(yàn)例數(shù)。

 單次給藥組：起始劑量,、最大劑量,、劑量梯度及確定依據(jù)；給藥方法,；終止指標(biāo),、觀測指標(biāo)、觀測時(shí)點(diǎn),；給藥后各項(xiàng)指標(biāo)觀察結(jié)果,，出現(xiàn)的不良反應(yīng)、異常檢測結(jié)果及原因分析,。

 多次給藥組：劑量設(shè)置,、給藥方法、療程及確定依據(jù),；終止指標(biāo)、觀測指標(biāo),、觀測時(shí)點(diǎn),；給藥后各項(xiàng)指標(biāo)觀察結(jié)果，出現(xiàn)的不良反應(yīng),、異常檢測結(jié)果及原因分析,。

人體耐受性試驗(yàn)結(jié)論：①安全劑量；②未發(fā)生不良反應(yīng)（包括異常檢測結(jié)果）的劑量,；③發(fā)生輕度不良反應(yīng)（包括異常檢測結(jié)果）的劑量,；④發(fā)生中度、重度不良反應(yīng)（包括異常檢測結(jié)果）的劑量,；⑤不良反應(yīng)（包括異常檢測結(jié)果）的性質(zhì),、危害程度、發(fā)生時(shí)間,、持續(xù)時(shí)間,、有無前期征兆等；⑥推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)的劑量和理由,。



 1．1．2 人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)概要

 如進(jìn)行了該項(xiàng)試驗(yàn),綜述格式和內(nèi)容可參照本指導(dǎo)原則撰寫,。



 1．2．Ⅱ期臨床試驗(yàn)概要、Ⅲ期臨床試驗(yàn)概要

 Ⅱ期臨床試驗(yàn)概要,、Ⅲ期臨床試驗(yàn)概要分別撰寫,。同一期臨床試驗(yàn)如存在多個(gè)適應(yīng)病癥，也應(yīng)分別撰寫,；針對同一適應(yīng)病癥的多個(gè)試驗(yàn),，也應(yīng)分別撰寫,。每個(gè)臨床試驗(yàn)撰寫內(nèi)容和格式如下。



 1．2．1 試驗(yàn)?zāi)康?
 具體說明本項(xiàng)試驗(yàn)的受試對象,、干預(yù)因素,、主要效應(yīng)指標(biāo)，明確試驗(yàn)要回答的主要問題,，明確藥品在相關(guān)適應(yīng)病癥治療中的定位,。



 1．2．2 病例選擇

 診斷標(biāo)準(zhǔn)及來源；和/或中醫(yī)辨證依據(jù),；疾病分型（或分期,、分度、分級(jí)）標(biāo)準(zhǔn)及來源,。

納入病例標(biāo)準(zhǔn),。

 排除病例標(biāo)準(zhǔn)。



 1．2．3 試驗(yàn)方法

 簡述臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)類型和方法（例如,說明對照選擇依據(jù),，隨機(jī)化分組方法,，設(shè)盲水平及選擇依據(jù)，樣本含量的計(jì)算方法以及計(jì)算過程中所用到的統(tǒng)計(jì)量的估計(jì)值及其來源,、依據(jù),，如進(jìn)行劑量研究，應(yīng)說明不同劑量設(shè)置依據(jù)等）,。

 簡述臨床試驗(yàn)用藥物（包括對照藥）的給藥途徑,、方法、劑量,。

 說明臨床試驗(yàn)用藥物（包括對照藥）來源,、生產(chǎn)企業(yè)及批號(hào)。

 扼要說明療程及確定依據(jù),。

 簡述合并用藥規(guī)定,。

 闡述療效指標(biāo),明確主要療效指標(biāo)。

 闡述療效評(píng)價(jià)方法及依據(jù),。

 明確是否進(jìn)行隨訪,，簡述隨訪規(guī)定（包括隨訪目的、隨訪對象,、隨訪指標(biāo),、隨訪周期等）。

 簡述統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃,、獲得最終結(jié)果的統(tǒng)計(jì)方法及確定依據(jù),。

 簡述針對易發(fā)生偏倚、誤差的環(huán)節(jié)與因素所采取的質(zhì)控措施。

 Ⅲ期臨床試驗(yàn)過程中,，如有對方案的修訂,，說明并簡述理由。



 1．2．4 試驗(yàn)結(jié)果

 說明試驗(yàn)的入組,、剔除,、脫落病例情況（包括剔除、脫落的具體原因）以及統(tǒng)計(jì)分析中處理方法,；有效性,、安全性評(píng)價(jià)相關(guān)數(shù)據(jù)集。

 基線特征數(shù)據(jù)的組間均衡性分析結(jié)果,。

 依從性分析結(jié)果,，說明依從性狀況對試驗(yàn)結(jié)局的影響。

 合并用藥,、伴隨治療情況,。

 有效性方面：

 主要療效指標(biāo)評(píng)定結(jié)果。

 次要療效指標(biāo)評(píng)定結(jié)果,。

 應(yīng)提供所有重要療效指標(biāo)治療前后的組內(nèi)比較,，以及試驗(yàn)組與對照組之間的比較。

 隨訪結(jié)果分析,。

 中心效應(yīng)分析結(jié)果,。

 可能對療效結(jié)果產(chǎn)生影響的相關(guān)因素分析（如病情、病程,、合并癥,、合并用藥,、年齡等）

 安全性方面：

 對試驗(yàn)過程中所出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行描述,，包括人口學(xué)特征，不良事件發(fā)生時(shí)間,、持續(xù)時(shí)間,、嚴(yán)重度、處理措施,、結(jié)局,，并進(jìn)行因果關(guān)系分析和判斷。

 提供與安全性有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,，包括：

 每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查病例數(shù),，治療前后發(fā)生異常改變頻數(shù)表（包括治療前正常治療后變?yōu)楫惓Ｒ约爸委熐昂缶惓煞N情況）。

 有意義的異常檢測結(jié)果,、隨訪結(jié)果,、處理和轉(zhuǎn)歸情況。

 根據(jù)專業(yè)知識(shí)，對異常改變加以分析,，對其改變的臨床意義及與受試藥物的關(guān)系進(jìn)行討論,。



 1．2．5 結(jié)論

 Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)論：應(yīng)以Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)，對有關(guān)療效,、安全性的重要結(jié)論進(jìn)行簡明扼要的說明,，對本品適應(yīng)病癥及效應(yīng)特點(diǎn)進(jìn)行初步總結(jié)和分析，明確對Ⅲ期臨床試驗(yàn)的建議,。

 Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)論：應(yīng)以Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù),，對有關(guān)療效、安全性的重要結(jié)論進(jìn)行簡明扼要的說明,。應(yīng)對本品療效,、不良事件特點(diǎn)進(jìn)行概括、總結(jié),。應(yīng)清楚地闡明預(yù)期或非預(yù)期的不良反應(yīng),，明確所有潛在的問題，例如有關(guān)檢測之間的不一致性,、受試藥物臨床使用應(yīng)當(dāng)注意的問題,、受試藥物療效分析中可能存在的局限性等。說明試驗(yàn)結(jié)果的臨床意義,。分析影響不良反應(yīng)/事件發(fā)生頻率的可能因素（如時(shí)間依賴性,、劑量或濃度、人口學(xué)特征等）,。還應(yīng)明確說明個(gè)別受試者或風(fēng)險(xiǎn)患者群的受益或特殊預(yù)防措施,，及其對更進(jìn)一步研究的指導(dǎo)意義。圍繞受試藥物的治療特點(diǎn),，提出可能的結(jié)論及臨床應(yīng)用價(jià)值,。



 2．分析與評(píng)價(jià)

 綜合所進(jìn)行的各期臨床試驗(yàn)，對試驗(yàn)方法,、結(jié)果以及受試藥物療效,、安全性特點(diǎn)進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)。

以臨床試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù),，對試驗(yàn)藥物有效性進(jìn)行深入分析及評(píng)價(jià),，應(yīng)綜合考慮以下因素：受試人群特征，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征,，疾病分級(jí),、其他潛在的重要變異，排除人群,，特殊人群,，討論受試人群和擬用人群的區(qū)別,；病例入選情況，研究觀察周期,，研究終點(diǎn)的選擇是否合理,；研究結(jié)果的臨床價(jià)值/意義。

以臨床試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù),，對試驗(yàn)藥物安全性進(jìn)行分析及評(píng)價(jià),，特別注意不能肯定與試驗(yàn)藥物無關(guān)的不良事件及其程度和轉(zhuǎn)歸。分析受試藥物的可能的高風(fēng)險(xiǎn)人群,。闡述安全性問題對受試藥物臨床廣泛應(yīng)用的可能影響,。

 綜合以上所有資料,對試驗(yàn)藥物進(jìn)行受益/風(fēng)險(xiǎn)分析和權(quán)衡，應(yīng)闡明個(gè)體受試者和風(fēng)險(xiǎn)患者群可能的受益,，討論可能發(fā)生的危險(xiǎn)和潛在的問題,，并盡可能明確可能有益的預(yù)防措施。

 簡述試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及試驗(yàn)過程中存在的問題及對試驗(yàn)結(jié)果的影響,。

 根據(jù)以上綜合分析與評(píng)價(jià)結(jié)果,，歸納出功能主治（適應(yīng)癥）、用法用量,、不良反應(yīng),、禁忌、注意事項(xiàng)等內(nèi)容,。



 三,、參考文獻(xiàn)

 1．國家食品藥品監(jiān)督管理局．《藥品注冊管理辦法》．2005年

 2．國家食品藥品監(jiān)督管理局．《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》．2003年



 四、著者

 《中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗(yàn)資料綜述》課題研究組