• 【發(fā)布單位】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號(hào)】國(guó)食藥監(jiān)注[2008]271號(hào)
• 【發(fā)布日期】2008-06-03
• 【生效日期】2008-06-03
• 【失效日期】--
• 【文件來(lái)源】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

(國(guó)食藥監(jiān)注[2008]271號(hào))





各省,、自治區(qū),、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為做好過渡期品種集中審評(píng)工作，按照《過渡期品種集中審評(píng)工作方案》和公開,、公平,、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則,，國(guó)家局組織制定了《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》,、《多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》、《中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確的判定標(biāo)準(zhǔn)及處理原則》,、《含瀕危藥材中藥品種處理原則》和《化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)》?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行,。





 附件：1．化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)?

 2．多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)?

 3．中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確的判定標(biāo)準(zhǔn)及處理原則?

 4．含瀕危藥材中藥品種處理原則?

 5．化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)



 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○八年六月三日





化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)



 一,、制劑所用原料藥和輔料的來(lái)源、質(zhì)量控制

 《藥品注冊(cè)管理辦法》第二十五條規(guī)定：?jiǎn)为?dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑的,，研究用原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號(hào),、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》，該原料藥必須通過合法的途徑獲得,。研究用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號(hào),、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》的，必須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),。附件2規(guī)定：申請(qǐng)制劑的,，應(yīng)提供原料藥的合法來(lái)源證明文件,，包括原料藥的批準(zhǔn)證明文件、藥品標(biāo)準(zhǔn),、檢驗(yàn)報(bào)告,、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》,、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書,、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件,。

 基于該規(guī)定,，對(duì)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn)：

 1．單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，提供原料藥虛假證明性文件的,；申報(bào)生產(chǎn)時(shí),，原料藥如系通過贈(zèng)送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來(lái)源證明和供貨協(xié)議的；

 2．單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑,，在藥品注冊(cè)過程中，所用原料藥的批準(zhǔn)文號(hào)已被廢止的,，或原料藥生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》的,；

 3．制劑所用原料藥由相同申請(qǐng)人或不同申請(qǐng)人申報(bào)，原料藥申請(qǐng)已因現(xiàn)場(chǎng)核查被撤回或退回,，或因其他各種原因不予不批準(zhǔn)或予以退審的,；

 4．所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全性和有效性的,。例如對(duì)于注射劑所用原輔料未按照“化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”,、“已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則”等相關(guān)要求進(jìn)行充分研究，原料藥和輔料的質(zhì)量達(dá)不到注射用要求的,。



 二,、劑型、規(guī)格的必要性和合理性

 1．藥品規(guī)格

 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注函〔2004〕91號(hào)）》規(guī)定,，藥品規(guī)格的確定必須符合科學(xué)性,、合理性和必要性的原則。申請(qǐng)的藥品規(guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量,、劑型特點(diǎn)等合理確定,，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量,。

 基于以上規(guī)定,，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn)：

 （1）所申請(qǐng)的藥品規(guī)格與同品種已上市規(guī)格不一致，而未提供充分依據(jù)支持所申請(qǐng)規(guī)格的科學(xué)性,、合理性和必要性的,；

 （2）所申請(qǐng)的藥品規(guī)格雖為同品種已上市規(guī)格,，但該規(guī)格已不符合臨床需要的；

 （3）除氯化鈉及葡萄糖靜脈輸液外,，大容量注射劑采用50ml,、100ml、250ml,、500ml以外的其他規(guī)格,，小容量注射劑采用1ml、2ml,、5ml,、10ml、20ml以外的其他規(guī)格,，而未提供充分依據(jù)支持所申請(qǐng)規(guī)格的科學(xué)性,、合理性和必要性的。

 2．制劑劑型

 制劑劑型的選擇應(yīng)符合《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求,，選擇劑型時(shí)應(yīng)綜合考慮藥物的理化性質(zhì),、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應(yīng)性,。注射劑的劑型選擇還應(yīng)符合《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》的規(guī)定,，要根據(jù)藥物的特性綜合權(quán)衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑的無(wú)菌保證水平,、雜質(zhì)的控制水平,、工藝的可行性、臨床使用的方便性等,。

 基于以上基本原則,，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn)：

 （1）對(duì)于注冊(cè)分類5，所改劑型的質(zhì)量,、穩(wěn)定性,、安全性、有效性較原劑型降低的,；所改劑型不符合臨床需要的,；

 （2）對(duì)于注冊(cè)分類6，所仿品種在質(zhì)量可控性,、安全性,、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的,；

 （3）注射劑中大容量注射劑,、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無(wú)菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量,、穩(wěn)定性或安全性沒有明顯提高的,。

 三、原料藥生產(chǎn)工藝,、制劑處方和工藝的合理性和規(guī)?；a(chǎn)的可行性

 （一）原料藥

 原料藥制備工藝的研究應(yīng)符合《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

 1．由于原料藥的質(zhì)量對(duì)制劑的質(zhì)量有重要影響,，原料藥生產(chǎn)的過程控制又是原料藥質(zhì)量控制的重要組成部分,，為保證原料藥和制劑的質(zhì)量，需要對(duì)原料藥的生產(chǎn)工藝進(jìn)行充分的研究并制定詳細(xì),、可靠的過程控制方法,，主要包括對(duì)起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制,，對(duì)制備中間體的質(zhì)量控制,，對(duì)工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等,。

 對(duì)于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作,，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 （1）對(duì)工藝路線和工藝條件的選擇未提供文獻(xiàn)依據(jù)或相關(guān)的研究依據(jù)和科學(xué)合理解釋的,；

 （2）采用市售原料藥粗品精制制備原料藥,，或者采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥,，且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料的（注：不適用于原料藥為無(wú)機(jī)化合物的情況,，以及市售游離酸/堿本身即為已批準(zhǔn)上市原料藥的情況）,；

 （3）經(jīng)綜合評(píng)價(jià)認(rèn)為，研究資料和內(nèi)容存在嚴(yán)重缺陷,，無(wú)法對(duì)原料藥生產(chǎn)工藝的合理性,、可行性進(jìn)行評(píng)價(jià)的。

 2．由于原料藥的生產(chǎn)規(guī)模變化可能導(dǎo)致設(shè)備,、工藝條件,、操作參數(shù)等的變化，并可能導(dǎo)致原料藥質(zhì)量（例如雜質(zhì),、晶型等）的變化,，因此，原料藥的制備工藝研究應(yīng)在一定制備規(guī)模下開展,，所取得的研究數(shù)據(jù)（包括工藝條件,、工藝參數(shù)、起始原料和中間體的質(zhì)量控制要求等）應(yīng)能直接用于或指導(dǎo)原料藥的工業(yè)化生產(chǎn),，用于質(zhì)量研究,、穩(wěn)定性研究的樣品的質(zhì)量也應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量,。

 對(duì)于原料藥的制備規(guī)模（以省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告表中所列三批樣品的規(guī)模為準(zhǔn)）和制劑的需求量相比過小，不能代表工業(yè)化生產(chǎn)水平,，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的注冊(cè)申請(qǐng),，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)。

 3．原料藥的制備工藝應(yīng)符合國(guó)家對(duì)環(huán)境保護(hù)的要求,，盡可能避免使用有毒,、嚴(yán)重污染環(huán)境的溶劑或試劑，應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂合理的“三廢”處理方案,。

 對(duì)于工藝中使用了《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中規(guī)定的I類溶劑,，但未進(jìn)行替代研究或提供充分的文獻(xiàn)支持該溶劑的不可替代性的注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn),。

 4．原料藥的結(jié)構(gòu)確證研究應(yīng)符合《原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的一般要求,，所進(jìn)行的研究應(yīng)能夠根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)充分說(shuō)明原料藥的骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型,、晶型,、結(jié)晶水/溶劑等。

 對(duì)于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作,，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng),，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 （1）所進(jìn)行的研究不全面，未能根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)全面研究原料藥的骨架結(jié)構(gòu),、構(gòu)型,、晶型、結(jié)晶水/溶劑等的,；

 （2）研究方法不合理,，研究結(jié)果不能充分說(shuō)明原料藥結(jié)構(gòu)特征的。

 （二）制劑

 制劑研究應(yīng)符合《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,。臨床試驗(yàn)（含生物等效性試驗(yàn)）用樣品的處方工藝應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)品的處方工藝一致,，現(xiàn)制備規(guī)模下的產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量。如處方工藝發(fā)生變化,，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證研究,。

 對(duì)于未按照該原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng),，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 1．處方設(shè)計(jì)明顯不合理,，或研究工作存在重大缺陷，且后續(xù)質(zhì)量研究,、穩(wěn)定性研究以及安全性,、有效性研究已經(jīng)提示藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性和有效性方面存在隱患或問題的,，或申報(bào)處方與實(shí)際處方不一致的,；

 2．處方中所用輔料存在安全性隱患的；

 3．工藝設(shè)計(jì)明顯不合理,，也未提供科學(xué)可信的試驗(yàn)結(jié)果予以支持的,；

 4．注射劑無(wú)菌/滅菌工藝的無(wú)菌保證水平不符合《化藥藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定的；

 5．制劑的制備規(guī)模（以省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告表中所列三批樣品的規(guī)模為準(zhǔn)）過小,，無(wú)法證明是否可以進(jìn)行工業(yè)化放大生產(chǎn)的,。



 四、質(zhì)量研究項(xiàng)目的全面性,、方法的科學(xué)性和可行性,；與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量的一致性

 藥物的質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)，質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)盡可能全面,，既要考慮一般性原則,，符合《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》以及《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》等的常規(guī)要求，又要有針對(duì)性,，要與所研制原料藥或制劑的特性,、采用的制備工藝、穩(wěn)定性等相結(jié)合,，使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充分反映藥品的特性和質(zhì)量情況,。同時(shí)應(yīng)與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）進(jìn)行必要的質(zhì)量對(duì)比研究，重點(diǎn)是原料藥的晶型,、原料藥和制劑的有關(guān)物質(zhì),，以及難溶性藥物口服制劑的溶出行為、特殊劑型藥物的釋放特性等,。

 對(duì)于未按照上述指導(dǎo)原則開展相關(guān)研究工作,，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 1．質(zhì)量研究?jī)?nèi)容不全面,，例如未結(jié)合藥品特點(diǎn)，對(duì)反映和控制藥品質(zhì)量的主要質(zhì)控項(xiàng)目（如有關(guān)物質(zhì)等）進(jìn)行研究,，且未合理說(shuō)明原因的,；

 2．主要質(zhì)控項(xiàng)目方法不合理、不可行,，或方法學(xué)驗(yàn)證不充分,，例如與具體品種相關(guān)的檢測(cè)方法研究未參考相關(guān)指導(dǎo)原則如《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》以及現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》等進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)驗(yàn)證，且未合理說(shuō)明原因的,；

 3．多組分或純度較低的注射劑,，未進(jìn)行必要的質(zhì)量對(duì)比研究，無(wú)法判斷與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品一致性的,；注射劑及供注射用的原料藥未進(jìn)行必要的有關(guān)物質(zhì)對(duì)比研究,，不能說(shuō)明雜質(zhì)安全性的；注冊(cè)分類6的緩控釋等特殊制劑未進(jìn)行必要的釋放度對(duì)比研究,，無(wú)法判斷與已上市產(chǎn)品一致性且未合理說(shuō)明原因的,；

 4．研究結(jié)果顯示藥品的質(zhì)量低于已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量的。



 五,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的全面性,、檢測(cè)方法的科學(xué)性、限度的合理性（重點(diǎn)是溶出度/釋放度,、有關(guān)物質(zhì)及含量測(cè)定等項(xiàng)目的方法選擇和限度確定）

 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立應(yīng)符合《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,，主要質(zhì)量指標(biāo)限度的確定應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，例如有關(guān)物質(zhì)限度的確定應(yīng)符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,，以保證藥品的安全性,、有效性和質(zhì)量均一性。

 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝特點(diǎn)和安全性信息,，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立相應(yīng)的質(zhì)控項(xiàng)目和限度,。盡量采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的檢測(cè)方法，并進(jìn)行方法適用性驗(yàn)證,；對(duì)于新建檢測(cè)方法,，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的方法學(xué)驗(yàn)證，限度設(shè)定應(yīng)有依據(jù),。

 六,、穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容、考察指標(biāo)的全面性,，主要指標(biāo)檢查方法的可行性,，樣品規(guī)模、考察時(shí)間的合理性

 穩(wěn)定性研究應(yīng)符合《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,。提供的研究資料應(yīng)包括具體數(shù)據(jù)和相關(guān)圖譜,。與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）相比穩(wěn)定性應(yīng)相當(dāng)或更好。

 對(duì)于未按照該指導(dǎo)原則開展相關(guān)研究工作,，且未做出合理說(shuō)明的下列注冊(cè)申請(qǐng),，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 1．樣品的批次和規(guī)模、包裝等不符合指導(dǎo)原則要求,，且未合理說(shuō)明原因的,；

 2．主要質(zhì)量指標(biāo)不全面或檢測(cè)方法不科學(xué),、考察時(shí)間點(diǎn)過少，試驗(yàn)結(jié)果不能評(píng)價(jià)或不能真實(shí)反映藥品穩(wěn)定性的,；

 3．研究結(jié)果顯示藥品的穩(wěn)定性不如已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品,，且未合理說(shuō)明原因的。



 七,、非臨床安全性研究的全面性,、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性和結(jié)果的可靠性

 化學(xué)藥物注冊(cè)分類5、6的安全性試驗(yàn)內(nèi)容主要是特殊安全性試驗(yàn),。特殊安全性試驗(yàn)包括局部刺激性試驗(yàn),、過敏性試驗(yàn)和溶血性試驗(yàn)，用于評(píng)價(jià)藥物經(jīng)非口服途徑使用,，對(duì)用藥局部產(chǎn)生的毒性（如刺激性和過敏性等）和/或?qū)θ懋a(chǎn)生的毒性（如過敏性和溶血性等）,。也應(yīng)關(guān)注輔料和雜質(zhì)等帶來(lái)的安全性問題。

 《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定,，局部用藥除按所屬注冊(cè)分類及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外,，應(yīng)當(dāng)報(bào)送特殊安全性試驗(yàn)資料，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn),。對(duì)于注射制劑,，應(yīng)完成刺激性試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn)和溶血性試驗(yàn),；對(duì)局部用藥則需要根據(jù)用藥部位完成刺激性試驗(yàn)和/或過敏試驗(yàn),，以評(píng)價(jià)產(chǎn)品的特殊安全性。相關(guān)制劑應(yīng)參照已經(jīng)頒布的《化學(xué)藥物刺激性,、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》開展相應(yīng)的研究并提供包括試驗(yàn)方法,、過程以及病理照片等在內(nèi)的詳細(xì)的試驗(yàn)報(bào)告。

 對(duì)于未按照上述指導(dǎo)原則開展相關(guān)研究工作,，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng),，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 1．未按照《藥品注冊(cè)管理辦法》的要求完成相應(yīng)試驗(yàn)，且未合理說(shuō)明原因的,；

 2．采用全新或新給藥途徑的輔料,，或輔料用量超過限量，而未提供相關(guān)安全性試驗(yàn)資料的,；

 3．藥學(xué)資料提示有新的雜質(zhì)產(chǎn)生,，而未提供相關(guān)安全性試驗(yàn)資料的；

 4．普通制劑改特殊制劑,，如緩控釋制劑，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)提示體內(nèi)過程發(fā)生變化,，而未提供相關(guān)安全性試驗(yàn)資料的,；

 5．因試驗(yàn)設(shè)計(jì)或試驗(yàn)質(zhì)量及技術(shù)控制等問題（例如試驗(yàn)動(dòng)物不符合要求,、試驗(yàn)用藥物濃度低于臨床最高用藥濃度、給藥次數(shù)或給藥體積不合理,、申報(bào)多個(gè)濃度規(guī)格產(chǎn)品而僅以低濃度樣品進(jìn)行試驗(yàn)等）,，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)不可靠，無(wú)法對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)的,；

 6．試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)與上市產(chǎn)品不同的陽(yáng)性結(jié)果,，存在安全性隱患的。



 八,、生物等效性研究設(shè)計(jì)的合理性,、檢測(cè)方法的可行性、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的可靠性,、提供數(shù)據(jù)的完整性

 生物等效性研究應(yīng)按照2005年3月頒布的《生物利用度及生物等效性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》開展相應(yīng)的研究,，在針對(duì)以藥代動(dòng)力學(xué)方法評(píng)價(jià)等效性的品種審評(píng)中應(yīng)關(guān)注以下三個(gè)方面的問題：

 1．合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是試驗(yàn)結(jié)果可評(píng)價(jià)性的基本保證。生物等效性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)藥品的特點(diǎn),，參照指導(dǎo)原則的基本要求進(jìn)行設(shè)計(jì)：

 （1）受試者選擇和/或受試者例數(shù)應(yīng)滿足試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)要求,；

 （2）應(yīng)采用隨機(jī)分組，交叉設(shè)計(jì),。如采用平行組設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)說(shuō)明理由并同時(shí)關(guān)注受試者例數(shù)的相應(yīng)變化,；

 （3）采用交叉設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)有足夠的清洗期（一般應(yīng)大于7個(gè)消除半衰期）,；

 （4）受試制劑處方,、工藝生產(chǎn)規(guī)模，應(yīng)能代表大生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量,；

 （5）參比制劑的選擇應(yīng)符合《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二,，并按照臨床研究批件的要求選擇；

 （6）給藥劑量的選擇應(yīng)有依據(jù)并符合臨床用藥的安全原則,；

 （7）生物樣本采集時(shí)間點(diǎn)應(yīng)科學(xué),、合理，以真實(shí)反映藥物的體內(nèi)過程,。

 對(duì)于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作,，生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在嚴(yán)重缺陷，導(dǎo)致等效性結(jié)果無(wú)法評(píng)價(jià)的注冊(cè)申請(qǐng),，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn),。

 2．生物樣本檢測(cè)方法的建立和驗(yàn)證是生物等效性研究的重要內(nèi)容之一。應(yīng)提供詳細(xì)完整的方法學(xué)研究資料和樣本分析資料（包括20％受試者樣品測(cè)試的色譜圖復(fù)印件和相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控樣品的色譜圖復(fù)印件）,。對(duì)于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作,，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)，存在下列問題的注冊(cè)申請(qǐng),，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 （1）生物樣本檢測(cè)方法學(xué)驗(yàn)證不充分,，無(wú)法對(duì)方法的可行性,、可靠性進(jìn)行評(píng)價(jià)的；

 （2）所用分析方法不能滿足生物樣本檢測(cè)要求的,。

 3．對(duì)試驗(yàn)制劑是否與參比制劑生物等效的評(píng)價(jià)應(yīng)基于完整,、可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和正確的統(tǒng)計(jì)分析方法。對(duì)于存在以下情況,，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的,，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

 （1）因試驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整、不可靠,，以及篡改數(shù)據(jù),、數(shù)據(jù)處理方法不正確、統(tǒng)計(jì)分析方法不合理等問題致使試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法評(píng)價(jià)的,；

 （2）AUC0→t 和Cmax中任何一個(gè)參數(shù)的評(píng)價(jià)結(jié)果不能滿足指導(dǎo)原則中對(duì)等效性界值要求的,。