• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2006]44號
• 【發(fā)布日期】2006-02-06
• 【生效日期】2006-02-06
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評價原則

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評價原則
 
(國食藥監(jiān)注[2006]44號)





各省、自治區(qū),、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 近年來,，國內(nèi)自主開發(fā)的由β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與頭孢類或青霉素類抗生素組成的復(fù)方制劑的申報量日益增加，且涉及多種組方,、多種配比,。抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合理組方是解決細(xì)菌耐藥性的有效手段之一,。但如果盲目大量開發(fā),，則會加重抗生素的濫用，造成更嚴(yán)重的耐藥性,。國外對開發(fā)新的抗生素復(fù)方也持謹(jǐn)慎態(tài)度,，近年來幾乎未見新的抗生素復(fù)方品種上市,。為加強(qiáng)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑的注冊管理,，規(guī)范其注冊的技術(shù)要求，我局制訂了《β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評價原則》,，現(xiàn)予公布,，請遵照執(zhí)行。



 由于對該類復(fù)方的認(rèn)識和評價原則的建立是一個相對較長的過程,，現(xiàn)已獲得臨床批件或獲準(zhǔn)上市的該類品種,，未能完全按照該技術(shù)評價原則完成研究，其臨床批件的要求也因批準(zhǔn)時間的不同而存在差異,。為了保證審評尺度的統(tǒng)一和對所有注冊申請人的公正,、公平，正確引導(dǎo)該類品種的研發(fā),，現(xiàn)將有關(guān)事宜通知如下：



 一,、對于已受理的目前尚未批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的此類品種，由我局藥品審評中心以補(bǔ)充資料的方式將上述原則和要求通知注冊申請人,，待其完成相關(guān)臨床前研究并符合要求后再批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn),。



 二,、對于此前已批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的此類品種，由我局藥品審評中心以補(bǔ)充資料的方式將上述原則和要求通知注冊申請人,，要求其在臨床試驗(yàn)中根據(jù)上述原則完善臨床前和臨床研究,，申報生產(chǎn)時需一并提供所有研究資料。



 三,、對于已獲準(zhǔn)上市的該類品種,，我局將另行通知生產(chǎn)企業(yè)，要求其根據(jù)上述原則完善臨床前和臨床研究,，在申請再注冊時提供相關(guān)研究資料,。



 四、對于業(yè)已完成臨床研究且已申報生產(chǎn)的該類品種,，在符合基本要求的前提下,，可準(zhǔn)予生產(chǎn)，并要求其根據(jù)上述原則完善臨床前和臨床研究,，在申請再注冊時提供相關(guān)研究資料,。



 附件：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評價原則





 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○六年二月六日





附件

 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評價原則



 一、一般原則

 對于含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素復(fù)方,，評價的重點(diǎn)是其立題依據(jù)及組方和配比的合理性,。相關(guān)評價原則包括：

 （一）對于首次將某抗生素與某酶抑制劑組成的新組方品種。

 1,、應(yīng)有充分的立題依據(jù),。

 1）擬組方的抗生素已廣泛地在臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重耐藥，且耐藥主要是由于細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而引起,；

 2）擬組方的抗生素在臨床治療上具有不可替代性,；

 3）擬組方的抗生素與酶抑制劑的藥代動力學(xué)特征應(yīng)基本吻合。

 2,、應(yīng)有充分的臨床前有效性和安全性試驗(yàn)依據(jù)提示組方和配比的合理性,。

 1）藥效學(xué)試驗(yàn)應(yīng)能充分提示復(fù)方對近期從多地區(qū)臨床分離的耐藥菌株的有效性，并且為合理配比,；

 2）毒理學(xué)試驗(yàn)應(yīng)能充分提示復(fù)方與單藥相比毒性未顯著增加,。

 3、應(yīng)通過規(guī)范的合理設(shè)計的臨床試驗(yàn)證明立題的合理性,。



 （二）對于在已上市復(fù)方品種基礎(chǔ)上增加新配比的品種,。

 1、應(yīng)有充分明確的增加新配比的理由,。

 2,、臨床前應(yīng)通過試驗(yàn)比較其與單藥及已上市配比品種的有效性和安全性。

 3,、臨床試驗(yàn)中應(yīng)進(jìn)行與已上市配比品種的比較研究,，或針對所申報的特殊適應(yīng)癥進(jìn)行研究,。



二、具體技術(shù)要求

 （一）對于首次將某抗生素與某酶抑制劑組成的新組方品種,。

 1,、提供多地區(qū)、多中心,、大樣本,、有代表性的流行病學(xué)調(diào)查資料，說明目前擬開發(fā)復(fù)方中的抗生素單藥在我國的臨床使用情況和耐藥現(xiàn)狀,，并提供充分的證據(jù)說明該抗生素已在國內(nèi)各地區(qū)廣泛存在較嚴(yán)重的耐藥并已嚴(yán)重影響了其單獨(dú)使用的療效,。

 2、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素本身具有較強(qiáng)的抗菌活性和/或特殊的抗菌譜,，在臨床治療當(dāng)中具有其他藥物或治療方案不可替代的地位,。

 3、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素與酶抑制劑在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征是基本吻合的,，如消除半衰期相近,、分布相似、二者有效濃度能夠共同維持足夠的作用時間等,，以保證其在體內(nèi)的協(xié)同作用,。

 4、耐藥菌產(chǎn)酶的具體亞型是本類藥物開發(fā)與評價的主要關(guān)注點(diǎn)之一,，因此需提供試驗(yàn)數(shù)據(jù)說明國內(nèi)廣泛存在的耐藥菌株所產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的具體亞型,，并證明其與所用酶抑制劑的抗耐藥機(jī)制是吻合的。如耐藥菌株同時產(chǎn)生多種亞型的酶,，需說明所用酶抑制劑對多種酶亞型的作用情況,。

 5、藥效學(xué)試驗(yàn)

 5.1抑酶試驗(yàn)

選用不同亞型標(biāo)準(zhǔn)菌株和近2年臨床分離菌株的β－內(nèi)酰胺酶,，研究擬用抗生素和酶抑制劑的不同配比對β－內(nèi)酰胺酶的抑酶作用,，并與單藥進(jìn)行比較，初步得出可能有效的配比范圍,。

 5.2體外抗菌試驗(yàn)

在抑酶試驗(yàn)所得出的兩單藥配比的可能范圍內(nèi)，選取多個配比,，進(jìn)行MIC測定等,，得出有效性較好的配比范圍。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)以抗生素單藥量計算,。

試驗(yàn)菌株：

 由于抗生素耐藥有地域性,，而藥品上市后的銷售使用不受地域限制，因此只有在大多數(shù)地區(qū)均產(chǎn)生耐藥的抗生素,，才有必要與酶抑制劑組方,，以恢復(fù)其抗菌活性,。否則會增加細(xì)菌的選擇性壓力，加速耐藥的產(chǎn)生,。因此體外篩選試驗(yàn)所用產(chǎn)酶耐藥菌株應(yīng)具有廣泛的地域代表性,。建議在三個或以上地區(qū)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行體外抗菌試驗(yàn)，每個實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)菌株數(shù)不少于300株,。

 應(yīng)有足夠的有代表性的近2年臨床分離的菌株以滿足評價的需要,。對復(fù)方中抗生素單藥耐藥的產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶菌株不少于800株。根據(jù)抗生素的抗菌譜,，所用菌株應(yīng)有一定的分布比例,。試驗(yàn)所用菌株都應(yīng)有明確的來源證明。

 為驗(yàn)證復(fù)方的抗耐藥機(jī)理及便于比較,，應(yīng)采用一定數(shù)量的國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)酶耐藥菌株進(jìn)行體外抗菌活性篩選,。

 體外抗菌活性的判斷標(biāo)準(zhǔn)與指標(biāo)：

 根據(jù)將酶抑制劑與抗生素聯(lián)合使用的目的，組方后應(yīng)能使產(chǎn)酶菌由對抗生素耐藥轉(zhuǎn)為敏感,。因此應(yīng)明確體外配比篩選試驗(yàn)中細(xì)菌對藥物敏感與耐藥的判斷標(biāo)準(zhǔn),，并提供相關(guān)依據(jù)；在MIC測定中,，應(yīng)以MIC90為判斷敏感與耐藥的主要指標(biāo),。

 5.3體內(nèi)抗菌試驗(yàn)

 針對體外抗菌試驗(yàn)所得出的有效性較好的幾個配比(包括擬選配比兩側(cè)相鄰的配比)，在動物感染模型上進(jìn)一步比較體內(nèi)保護(hù)效果,，求出ED50,，并對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較，初步確定組方配比,。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)以抗生素單藥量計算,。

 5.4陽性對照藥的選擇：

 體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)中應(yīng)選擇與所開發(fā)復(fù)方作用機(jī)制相同的,、公認(rèn)目前有效性較好的已上市復(fù)方制劑作為陽性對照藥,。

 6、毒理試驗(yàn)

 通過復(fù)方與單藥比較的急性毒性,、長期毒性等試驗(yàn)（特別是長期給藥毒性）,，考察組方后毒性是否較單藥增加。一般應(yīng)采用嚙齒類與非嚙齒類兩種動物進(jìn)行長期毒性試驗(yàn),。

如果毒理學(xué)研究提示復(fù)方較單藥毒性明顯增加,，還應(yīng)提供藥代動力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料。

 7,、臨床試驗(yàn)

 7.1入選病例標(biāo)準(zhǔn)：基于該類復(fù)方的立題依據(jù),，其臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)限定為同時滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的患者：

 （1）符合組方中抗生素單藥的適應(yīng)癥范圍；

 （2）使用組方中的抗生素單藥治療72小時無效；

 7.2所有入選病例均須進(jìn)行微生物學(xué)檢查,，經(jīng)檢查證明為對該抗生素單藥耐藥且對本復(fù)方敏感的細(xì)菌所造成感染的病例數(shù)必須滿足評價的需求,。

 7.3結(jié)合微生物學(xué)和藥代動力學(xué)研究結(jié)果綜合評價，確定合適的用藥劑量及用藥間隔：抗生素與酶抑制劑的藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)應(yīng)有良好的同步性,。



 （二）對于在已上市復(fù)方品種基礎(chǔ)上增加新配比的品種應(yīng)提供以下資料,，以說明其合理性。

 1,、提出增加新配比的依據(jù),，如：現(xiàn)有配比不能完全滿足臨床需要、新配比在有效性或安全性上具有有臨床價值的明顯優(yōu)勢,、新配比有特殊的適應(yīng)癥范圍等,。

 2、提供新配比與已上市配比比較的體外,、體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)資料（以原配比為陽性對照藥）,，以體現(xiàn)新配比在藥效學(xué)方面的優(yōu)勢；或提供針對所申報特殊適應(yīng)癥范圍的藥效學(xué)試驗(yàn)資料,，并詳細(xì)分析說明這些試驗(yàn)結(jié)果可能帶來的臨床意義或價值,，以支持立題依據(jù)。

 3,、通過試驗(yàn)比較其與單藥及已上市配比品種的急性毒性,、長期給藥毒性等，以說明其安全性,。

 4,、臨床試驗(yàn)：在產(chǎn)酶耐藥菌感染的患者中進(jìn)行與已上市老配比品種的比較研究，并能充分顯示出新配比的優(yōu)越性,，或針對所申報的特殊適應(yīng)癥范圍進(jìn)行研究,。病例數(shù)需滿足統(tǒng)計學(xué)的要求。具體試驗(yàn)要求參見首次將某抗生素與某酶抑制劑組成的新組方品種,。