• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2007]213號
• 【發(fā)布日期】2007-04-15
• 【生效日期】2007-04-15
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則--對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價

中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則--對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價

(國食藥監(jiān)注[2007]213號)





各省、自治區(qū),、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為規(guī)范和指導(dǎo)中藥,、天然藥物研究工作，保證研發(fā)質(zhì)量,，國家局組織制定了《中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價》、《中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥學(xué)研究資料綜述》,、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述》,、《中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗資料綜述》，現(xiàn)予印發(fā),，請參照執(zhí)行,。



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○七年四月十五日





中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價



 目 錄



 一,、概述

 二,、撰寫格式和內(nèi)容

 （一）中藥、天然藥物新藥申請

 1．申請臨床試驗

 1．1品種概況

 1．2主要研究結(jié)果總結(jié)

 1．3綜合分析與評價

 2．申請生產(chǎn)

 2．1品種概況

 2．2主要研究結(jié)果總結(jié)

 2．3綜合分析與評價

 （二）已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥,、天然藥物的申請

 1．品種概況

 2．主要研究結(jié)果總結(jié)

 3．綜合分析與評價

 三,、參考文獻(xiàn)

 四、著者



 中藥,、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則

 ――對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價



 一,、概述

 《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則―對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價》（簡稱指導(dǎo)原則）,，是根據(jù)《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)要求而制訂,。

 本指導(dǎo)原則針對中藥,、天然藥物研發(fā)立題目的與依據(jù)、主要研究結(jié)果的總結(jié),、綜合分析與評價等方面,，對申報資料格式與內(nèi)容進(jìn)行規(guī)范并做出一般性的要求。該資料是對藥學(xué),、藥理毒理和臨床研究綜述資料的進(jìn)一步總結(jié)和提煉,，強(qiáng)調(diào)對各項研究結(jié)果及其相互聯(lián)系的綜合分析與評價。注冊申請人需在“安全,、有效,、質(zhì)量可控”這一藥物研究和技術(shù)評價共同遵守的原則指導(dǎo)下，對申報品種進(jìn)行綜合分析與評價,，以期得出科學(xué),、客觀的結(jié)論。

 不同注冊分類的藥品資料的撰寫可參照本指導(dǎo)原則的一般要求,，并結(jié)合品種的特點(diǎn),，在具體內(nèi)容上有所側(cè)重或取舍。

 本指導(dǎo)原則分為中藥,、天然藥物新藥申請和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑的申請兩部分,。中藥、天然藥物新藥申請部分又分為申請臨床和申請生產(chǎn)兩部分,。



 二,、撰寫格式和內(nèi)容

 （一）中藥、天然藥物新藥申請

 1．申請臨床試驗

 1．1．品種概況

 簡述基本情況,，包括：

 藥品名稱和注冊分類,。如有附加申請，需進(jìn)行說明,。

 處方（組成,、劑量）、劑型,、輔料組成,、制成總量及規(guī)格。處方中是否含有毒性藥材及十八反,、十九畏配伍禁忌。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求,。以新的有效部位或有效成分制成的制劑,，應(yīng)說明有效部位或有效成分及其臨床擬用劑量確定的依據(jù)。原料藥,、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)出處,。是否有貴細(xì)藥材,、瀕危藥材，是否對原料來源進(jìn)行過調(diào)研,。

處方來源,，申報的功能主治（適應(yīng)癥），用法用量及折合原料藥量〔臨床擬用量,，按60kg體重計算的g（mg）/kg或g（mg）原藥材/kg〕,、用藥特點(diǎn)，擬定療程,。

 如為改變給藥途徑,、改變劑型的品種，則需簡要說明擬改劑型,、給藥途徑的合理性依據(jù),，說明原標(biāo)準(zhǔn)出處，比較現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)與原標(biāo)準(zhǔn)的功能主治,、日用原料藥量是否一致,。

 是否有臨床應(yīng)用史，有無不良反應(yīng)報道,，相關(guān)的研究進(jìn)展情況,。

 簡述研發(fā)背景和研發(fā)過程，包括知識產(chǎn)權(quán)方面內(nèi)容,。

 申報單位,、全部試驗單位（分別描述藥學(xué)、藥理毒理及臨床試驗單位）,。

 1．2．主要研究結(jié)果總結(jié)

 1．2．1 藥學(xué)

 簡述制法及工藝參數(shù),、中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測結(jié)果。若為改劑型的品種,，說明現(xiàn)工藝和原工藝的異同及參數(shù)的變化情況,。

 簡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列入的鑒別和檢查項目、方法和結(jié)果,。闡述對毒性成分等的控制方法,。說明含量測定指標(biāo)、方法及含量限度,。

 簡述穩(wěn)定性考察方法及結(jié)果,，說明直接接觸藥品的包裝材料和容器。



 1．2．2 藥理毒理

 簡述藥效學(xué)試驗結(jié)果,，重點(diǎn)說明支持功能主治（適應(yīng)癥）的試驗結(jié)果,。

 簡述一般藥理學(xué)的試驗結(jié)果。

 簡述急性毒性試驗的主要結(jié)果,，重點(diǎn)描述毒性反應(yīng),，提供半數(shù)致死量（LD50）,、最大耐受量（MTD）或最大給藥量。

 簡述長期毒性試驗的主要結(jié)果,，包括受試動物,，劑量組別，給藥途徑,，給藥周期,，安全劑量、中毒劑量,、毒性作用靶器官以及毒性反應(yīng)可逆程度等,。

 簡述致突變、生殖毒性,、致癌試驗結(jié)果,。

 簡述過敏性、溶血性,、刺激性及依賴性試驗結(jié)果,。

 簡述動物藥代動力學(xué)（吸收、分布,、代謝與排泄）的特征,，提供主要的藥代動力學(xué)參數(shù)。



 1．2．3 臨床

 簡述處方來源,、應(yīng)用,、篩選或演變過程，說明處方合理性的依據(jù),。如按中醫(yī)理論組方,，應(yīng)簡述處方中君、臣,、佐,、使及各自功用，如有相關(guān)的臨床應(yīng)用經(jīng)驗,，還應(yīng)簡述原臨床適應(yīng)病癥,、用法、用量,、療程,、療效及特點(diǎn)和安全性情況。

 簡述擬選擇適應(yīng)病癥的病因,、病機(jī),、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題；申請注冊藥物的特點(diǎn)和擬臨床定位,。

 簡述臨床試驗計劃,。若有不同期或階段的臨床試驗，需要考慮不同試驗的聯(lián)系和區(qū)別,，可圍繞擬選適應(yīng)病癥,，結(jié)合受試藥物的特點(diǎn)，分析試驗設(shè)計的合理性,。如申請減或免臨床研究,，需說明理由。



 1．3．綜合分析與評價

 根據(jù)研究結(jié)果,，結(jié)合立題依據(jù),，對質(zhì)量可控性、安全性,、有效性及研究工作的科學(xué)性,、規(guī)范性和完整性進(jìn)行綜合分析與評價。在完整地了解藥品研究結(jié)果的基礎(chǔ)上,，整體把握申報品種對擬選適應(yīng)病癥的有效性和臨床應(yīng)用的安全性,。綜合分析藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究結(jié)果之間的相互關(guān)聯(lián),，權(quán)衡臨床研究的風(fēng)險/受益情況,，為是否或如何進(jìn)行臨床研究提供支持和依據(jù)。



 1．3．1 質(zhì)量可控性

 根據(jù)處方組成,、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗和/或處方各組成藥物臨床應(yīng)用背景以及現(xiàn)代研究進(jìn)展,，結(jié)合所擬定的適應(yīng)病癥，評價劑型選擇,、制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性,，分析工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究與藥品安全,、有效的相關(guān)性,，綜合評價質(zhì)量可控性。



 1．3．2 安全性

 根據(jù)中醫(yī)理論,、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗,、處方中各組成藥物臨床應(yīng)用背景、現(xiàn)代研究進(jìn)展以及擬選適應(yīng)病癥,，結(jié)合藥效學(xué),、毒理學(xué)及藥代動力學(xué)等試驗結(jié)果，對其安全性進(jìn)行綜合分析和判斷,。

 根據(jù)藥效學(xué),、毒理學(xué)及藥代動力學(xué)等試驗結(jié)果，明確安全劑量、中毒劑量,、毒性靶器官及毒性反應(yīng)可逆程度,，分析藥效學(xué)有效劑量與毒理學(xué)安全劑量的關(guān)系，以及與臨床擬用劑量的倍數(shù)關(guān)系,，判斷安全范圍,，提示臨床可能的不良反應(yīng)和應(yīng)關(guān)注的監(jiān)測指標(biāo)（包括安全性指標(biāo)和藥代動力學(xué)參數(shù)），綜合評價安全性,。

 處方中含有毒性藥材或毒性成分時,，應(yīng)結(jié)合工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究情況,，分析藥學(xué)研究與毒理學(xué)研究的相關(guān)性,，綜合評價安全性。

 當(dāng)毒理學(xué)研究出現(xiàn)了與處方組成藥物特點(diǎn)不相符合,、難以解釋的毒性反應(yīng)時,，應(yīng)結(jié)合藥學(xué)研究等情況和文獻(xiàn)資料，分析其毒性產(chǎn)生的可能原因,，綜合評價安全性,。



 1．3．3 有效性

 從中醫(yī)理論、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗,、處方各組成藥物臨床應(yīng)用背景,、現(xiàn)代研究進(jìn)展，藥效學(xué)試驗結(jié)果與臨床擬選擇適應(yīng)病癥的關(guān)系等方面,，對申報品種的有效性進(jìn)行綜合分析和判斷,。

 根據(jù)藥效學(xué)試驗結(jié)果說明有效劑量和/或起效劑量，為擬定臨床試驗劑量提供參考,。如有藥代動力學(xué)試驗結(jié)果,，應(yīng)結(jié)合藥效學(xué)試驗結(jié)果，為擬定臨床試驗劑量與用藥間隔提供參考,。

 綜合評估申報品種對擬選適用人群的可能受益情況,，評估可能存在的問題或風(fēng)險以及預(yù)防措施。經(jīng)過科學(xué),、合理的分析,，做出其能否進(jìn)行臨床試驗的評價。



 2．申請生產(chǎn)

 2．1．品種概況

 簡要介紹申報品種的基本情況,，包括：

 藥品名稱和注冊分類,。如有附加申請，需進(jìn)行說明,。

 處方（組成,、劑量）、劑型、輔料組成,、制成總量及規(guī)格,。明確處方中是否含有十八反、十九畏及毒性藥材,。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求,。原藥材、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)出處,。

 處方來源，功能主治（適應(yīng)癥）,。處方中君,、臣、佐,、使及各自功用（如非按照中醫(yī)理論組方,，可略）。用法用量,、用藥特點(diǎn),。

 適應(yīng)病癥的病因、病機(jī),、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題,；簡述與國內(nèi)外已上市同類品種的比較，申請注冊藥物的特點(diǎn)和臨床定位,。

 如為改變給藥途徑,、改變劑型的品種，則需簡要說明所改劑型,、給藥途徑的合理性依據(jù),，說明原標(biāo)準(zhǔn)出處，比較現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)與原標(biāo)準(zhǔn)的功能主治,、日用原料藥量是否一致,。

 是否有臨床應(yīng)用史，有無不良反應(yīng)報道,。

 臨床批件情況（獲批件號和批準(zhǔn)時間,，批件中“審批結(jié)論”具體內(nèi)容及完成情況）。

 臨床試驗時間,、臨床試驗病癥,、病例數(shù)。

 臨床試驗負(fù)責(zé)單位,，臨床試驗參加單位數(shù)目,。



 2．2．主要研究結(jié)果總結(jié)

 2．2．1 藥學(xué)

 簡述臨床研究期間補(bǔ)充完善的藥學(xué)研究結(jié)果。

 明確臨床研究前、后制備工藝的一致性,。對于改劑型品種,，說明現(xiàn)工藝和原工藝的異同。

 簡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容及擬定的含量限度,。說明非法定來源的對照品是否提供了法定部門的標(biāo)定結(jié)果,。

 簡述穩(wěn)定性研究方法及結(jié)果。擬定的有效期,。



 2．2．2 藥理毒理

 簡述臨床研究期間補(bǔ)充完成的藥理毒理研究結(jié)果,。

根據(jù)藥效學(xué)、毒理學(xué)和藥代動力學(xué)試驗結(jié)果,，簡述其藥理毒理作用和藥代動力學(xué)過程,。

 簡述安全性試驗得出的對臨床試驗安全性觀察具有參考價值的結(jié)論。



 2．2．3 臨床

 簡述試驗主要目的,，隨機(jī),、對照、盲法的設(shè)計與實(shí)施,，診斷標(biāo)準(zhǔn),、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵內(nèi)容，觀察指標(biāo),，療效標(biāo)準(zhǔn)和評價方法,；給藥途徑、劑量,、給藥次數(shù),、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定；質(zhì)量控制,、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析評價,。影響療效評價主要因素的組間均衡性分析。

 簡述臨床試驗有效性結(jié)果,。應(yīng)綜合考慮以下因素：受試人群特征,，包括人口統(tǒng)計學(xué)特征，疾病分級,、其他潛在的重要變異,，排除人群，特殊人群,，討論受試人群和上市后可能用藥人群的區(qū)別,；病例入選情況，研究觀察周期,，研究終點(diǎn)的選擇是否合理,；研究結(jié)果的臨床價值/意義,。

 描述臨床試驗安全性結(jié)果。特別注意非預(yù)期的不良反應(yīng)及不能肯定與試驗藥物無關(guān)的不良事件及其程度和轉(zhuǎn)歸,。

 簡述試驗過程中存在的問題及對試驗結(jié)果的影響,。

 若有不同期或階段的臨床試驗，需要考慮不同試驗的聯(lián)系和區(qū)別,，可圍繞適應(yīng)癥結(jié)合受試藥物的特點(diǎn),，分析試驗設(shè)計的合理性與試驗結(jié)果的可靠性。



 2．3．綜合分析與評價

 應(yīng)將研究過程中的思路,、方法,、體會更多的體現(xiàn)在綜合評價中，以突出申報品種的特點(diǎn),。根據(jù)研究結(jié)果,，結(jié)合立題依據(jù)，對其的質(zhì)量可控性,、安全性、有效性及研究工作的科學(xué)性,、規(guī)范性和完整性進(jìn)行綜合分析與評價,。在完整地了解藥品研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，整體把握對所選適應(yīng)人群的有效性和安全性,。綜合分析藥品研發(fā)過程中藥學(xué),、藥理毒理和臨床研究結(jié)果之間的相互關(guān)聯(lián)。在臨床試驗的合法性,、設(shè)計的合理性評價的基礎(chǔ)上,，對所選適用人群的受益情況及臨床應(yīng)用后可能存在的問題或風(fēng)險作出綜合評估。



 2．3．1 質(zhì)量可控性

 從質(zhì)量可控的角度出發(fā),，分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控指標(biāo)及限度與原料藥,、工藝及穩(wěn)定性之間的關(guān)系，評價質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性及有效性的聯(lián)系,。若毒理或臨床研究中出現(xiàn)明顯的毒性或不良反應(yīng),，應(yīng)進(jìn)一步分析原因，說明相應(yīng)的解決方法,。



 2．3．2 安全性

 以臨床試驗結(jié)果為依據(jù),，結(jié)合受試人群特征及藥理毒理試驗結(jié)果，綜合評價申報品種的安全性,，歸納不良反應(yīng),、注意事項和禁忌、特殊人群以及藥物相互作用,。分析可能的高風(fēng)險人群,。分析安全性問題對申報品種臨床廣泛應(yīng)用的可能影響,。

 說明非預(yù)期的安全性問題并予以分析，同時還應(yīng)說明是否對臨床試驗中出現(xiàn)的非預(yù)期不良反應(yīng)進(jìn)行了進(jìn)一步的非臨床安全性研究,。

 當(dāng)臨床研究出現(xiàn)不良反應(yīng)或者出現(xiàn)無法確定與申報品種因果關(guān)系的不良事件時,，要回溯藥理毒理試驗結(jié)果，并結(jié)合中醫(yī)理論,、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗,、處方組成藥物臨床應(yīng)用背景、現(xiàn)代研究進(jìn)展,，對其安全性進(jìn)行綜合分析和判斷,，為臨床安全用藥提供參考。



 2．3．3 有效性

 以臨床試驗結(jié)果為依據(jù),，針對臨床試驗所選受試人群的特點(diǎn),，分析申報品種的療效及特點(diǎn)。明確功能主治（適應(yīng)癥）,。

 評價整個試驗過程中存在的問題及對試驗結(jié)果的影響,。

 綜合評估對所選適用人群的受益情況，評估廣泛臨床應(yīng)用后可能存在的問題或風(fēng)險以及預(yù)防措施,。



 （二）已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥,、天然藥物的申請

 1．品種概況

 簡要介紹申報品種的基本情況，包括：

 藥品名稱,、國家標(biāo)準(zhǔn)的出處,，申報品種的處方（組成、劑量）,、劑型,、輔料、制成總量及規(guī)格,。處方中是否含有毒性藥材及十八反,、十九畏配伍禁忌。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求,。說明處方,、日用原料藥量與已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的一致性。是否附加申請非處方藥,。

 申報單位,。



 2．主要研究結(jié)果總結(jié)

 2．1．藥學(xué)

 說明生產(chǎn)工藝與原工藝的一致性。簡述中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測結(jié)果,。

 說明原料,、輔料法定標(biāo)準(zhǔn)出處。

 簡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列入的鑒別和檢查項目,、方法和結(jié)果,，說明含量測定指標(biāo),、方法及含量限度。對新增或修訂的內(nèi)容應(yīng)予說明,。

 簡述穩(wěn)定性考察方法及結(jié)果,，說明直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件及擬定的有效期,。



 2．2．藥理毒理

 根據(jù)需要提供相關(guān)研究結(jié)果,。



 2．3．臨床

 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及說明書中處方、功能主治,、用法用量,、不良反應(yīng)、禁忌,、注意事項是否與已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品一致,，如有修改之處，需說明理由,。簡述原藥品不良反應(yīng)報道,。【成份】或【主要成份】中藥味是否按照國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的順序排列,。如附加申請非處方藥,，提供的說明書是否按照國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的非處方藥說明書格式和內(nèi)容修訂。

 如需要進(jìn)行臨床研究,，參考新藥的格式和要求。



 3．綜合分析與評價

 圍繞藥學(xué),、藥理毒理以及臨床等方面研究結(jié)果與已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品進(jìn)行比較,、分析，評價與已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品日用原料藥量,、工藝等方面的一致性,，如有修改，應(yīng)說明理由,。同時,，說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善情況。



 三,、參考文獻(xiàn)

 1．ICHharmonisedtripartiteguideline．OrganizationoftheCommonTechnicalDocumentfortheregistrationofpharmaceuticalsforhumanuseM4．



 四,、著者

 《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組